Endokrine Nebenwirkungen onkologischer Immuntherapien

Was ist neu? Inzidenzen endokriner Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren Je nach Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) unterscheidet sich die Häufigkeit endokriner Nebenwirkungen. Eine Inhibition des PD-1 (programmed cell death receptor 1) oder seines Liganden PD-L1 führt häufig zu einer Thyreoiditis, eine Immunkombinationstherapie mit CTLA-4-Antagonisten (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) besonders häufig zur Hypophysitis. Hypophysitis Eine Hypophysitis ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation, maßgeblich aufgrund der dadurch bedingten sekundären Nebenniereninsuffizienz. Sie geht oft mit passageren Kopfschmerzen einher, darüber hinaus bestehen häufig unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit und Schwindel. Die Bildgebung der Sella verläuft mitunter unspezifisch. Laborchemisch imponiert meist eine Hyponatriämie. Der Verdacht erfordert die umgehende Substitution von Glukokortikoiden, die bei drohender oder manifester Nebennierenkrise intravenös erfolgen muss. Weitere beeinträchtigte Hypophysenachsen werden im Verlauf (üblicherweise dauerhaft) substituiert. Schilddrüsenfunktionsstörungen Ursache ist häufig die immunvermittelte Destruktion des Schilddrüsenparenchyms, die in der Regel zu einer transienten Hyperthyreose gefolgt von einer Hypothyreose führt. In der hyperthyreoten Phase ist oft keine spezifische Therapie erforderlich, die Hypothyreose muss – in der Regel fortwährend – substituiert werden. Seltene und potenziell lebensbedrohliche weitere immunvermittelte Nebenwirkungen endokriner Organe sind primäre Nebenniereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ I und Hypoparathyreoidismus. Auswirkung auf die Prognose der Tumorerkrankung Auch nach endokrinen immunvermittelten Nebenwirkungen (irAE) und Substitutionstherapie sollte die Fortsetzung der ICI-Therapie erwogen werden. Entscheidende Schritte zur Früherkennung endokriner Nebenwirkungen von ICI sind die Aufklärung des Patienten, regelmäßige Laborkontrollen (Hormone, Elektrolyte) vor bzw. während einer Immuntherapie und das „Drandenken“, selbst wenn eine Immuntherapie bereits längere Zeit zurückliegt.

Stadium III Melanom: Können immunologische Nebenwirkungen ein gutes Zeichen sein?

Alexander Eggermont und Mitarbeiter haben die EORTC 1325/KEYNOTE-054 Studie [<xref ref-type="bibr" rid="ref1">1</xref>] als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen gewählt. Sie gingen der Frage nach, ob das tumorfreie Überleben (relaps-free survival, RFS) bei Stadium III Melanom Patienten vom Auftreten immunologisch vermittelter unerwünschter Nebenwirkungen (immun-related adverse events, irAE) beeinflusst wird. Die EORTC 1325/KEYNOT-054 Studie vergleicht die Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab (Pem) zu Placebo. Eingeschlossen wurden nicht vorbehandelte Patienten im Stadium III (AJCC 2009) ohne bekannte Autoimmunerkrankungen, die mindestens eine Mikrometastase von 1mm Durchmesser im Sentinel-Lymphknoten hatten, eine komplettierende regionäre Lymphadenektomie erhalten hatten und bei Studieneinschluss tumorfrei waren. Pembrolizumab (200mg) wurde i.v. alle 3 Wochen für maximal 18 Gaben verabreicht. Von 1011 Patienten begannen 509 mit Pem und 505 mit Placebo , wobei Alter, Body-Mass-Index, Tumorstadien (IIIA, IIIB und IIIC), BRAF-Mutationsstatus und PD-L1 Expression in den Gruppen ohne signifikante Unterschiede waren [<xref ref-type="bibr" rid="ref1">1</xref>]. Die irAE wurden in 3 Gruppen eingeteilt: 1.) endokrine AE (Hypo- oder Hyperthyreoidismus, Thyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ I, Niereninsuffizienz), 2.) Vitiligo und 3.) alle irAE (endokrine AE, Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, Sarcoidose, Vitiligo, schwere Hautreaktionen, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Nephritis, Uveitis, Myositis oder Myocarditis). Verschiedene statistische Rechenmodelle (z.B. Cox Regressionsmethode mit ergänzenden zeitvariablen Indikatoren) wurden zur Abschätzung der Assoziation vom Auftreten von irAE und RFS bei Patienten im Pem- und Placebo-Arm sowie zur Betrachtung des Einflusses einer systemischen Steroidgabe auf die Zielvariablen verwendet.