Evaluation of pathophysiological changes induced by acute hypobaric hypoxia in rats by solid-phase structures of blood serum and cerebral blood flow

Актуальность. Проблема гипоксии представляет важный аспект в медицине. При этом вопросы глубинного влияния гипоксии на организм остаются во многом не изученными. Цель исследования состояла в оценке патофизиологических изменений организма экспериментальных животных в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГГ) с разных позиций: с позиций базового (молекулярного) уровня - по твёрдофазным структурам сыворотки крови, и с позиций центрального управления жизнедеятельностью организма - по показателям мозгового кровотока. Методы. Для опосредованной оценки данных о трансформации структурно-энергетических параметров белковых молекул сыворотки крови (СК) в условиях гипоксии использован метод клиновидной дегидратации биологических жидкостей. Для оценки мозгового кровотока в условиях гипоксии использован вейвлет-анализ колебаний церебрального кровотока. Результаты. Исследование действия ОГГ на крыс методом структурного анализа твёрдой фазы СК и методом регистрации локального мозгового кровотока показало разделение животных по уровню устойчивости к гипоксии на две группы. Первая группа при гипобарии равной высоте 11,5 км быстро входила в агональное состояние, однако при этом сохраняла значительную часть энергетических ресурсов белковых молекул, что устанавливалось по системной организации и локальным структурам твёрдой фазы сыворотки крови, а также подтверждалось достаточно высоким уровнем активности мозгового кровотока. Вторая группа животных, при тех же условиях гипоксии, входила в агональное состояние значительно позднее, при этом отмечалось значительные изменения структуры и почти полное истощение энергетических ресурсов белковых молекул, и выраженное падение показателей мозгового кровотока. Однако у животных второй группы после перевода их в условия нормобарической оксигенации наблюдалось более быстрое восстановление активности микроциркуляции. Заключение. В основе патофизиологических изменений организма экспериментальных животных при ОГГ лежит трансформация структур молекулярного уровня, наблюдаемых как по системной организации, так и локальным структурам твёрдой фазы СК. Экспериментальные животные имеют различный порог устойчивости по отношению к ОГГ. Background. The issue of hypoxia is an important aspect of medicine. However, the profound effect of hypoxia on the body remains largely unexplored. The aim of the study was to evaluate pathophysiological changes in experimental animals under the conditions of acute hypobaric hypoxia (AH) from different aspects: from the aspect of basic (molecular) level - by solid-phase structures of the blood serum (BS), and from the aspect of the central management of the body - by cerebral blood flow. Methods. Cuneiform dehydration of biological fluids was used for an indirect assessment of the transformation of structural and energy parameters of BS protein molecules in the hypoxic conditions. The wavelet analysis of cerebral blood flow oscillations was used to evaluate cerebral blood flow in hypoxia. Results. As a result of the study, the rats were divided into two groups based on their resistance to hypoxia. The first group faster developed the agonal state at a simulated altitude of 11.5 km. At the same time, these rats retained a significant part of the energy resources of protein molecules, which was established by the systemic organization and local structures of the BS solid phase and confirmed by a sufficiently high rate of cerebral blood flow. The second group of animals exposed to the same hypoxic conditions developed the agonal state much later and showed significant changes in the structure and almost complete depletion of energy resources of protein molecules associated with a marked drop of cerebral blood flow. However, the animals of the second group showed a faster recovery of microcirculation after return to the normobaric conditions. Conclusion. Pathophysiological changes in the rat body exposed to AH are based on transformation of molecular structures evident from both the systemic organization and local structures of the BS solid phase. The experimental animals have different thresholds of resistance to AH.

Lower brain pH as a shared endophenotype of psychotic disorders

Lower pH is a well-replicated finding in the postmortem brains of patients with schizophrenia and bipolar disorder. Interpretation of the data, however, is controversial as to whether this finding reflects a primary feature of the diseases or is a result of confounding factors such as medication, postmortem interval, and agonal state. To date, systematic investigation of brain pH has not been undertaken using animal models, which can be studied without confounds inherent in human studies. In the present study, we first confirmed that the brains of patients with schizophrenia and bipolar disorder exhibit lower pH values by conducting a meta-analysis of existing datasets. We then utilized neurodevelopmental mouse models of psychiatric disorders in order to test the hypothesis that lower brain pH exists in these brains compared to controls due to the underlying pathophysiology of the disorders. We measured pH, lactate levels, and related metabolite levels in brain homogenates from three mouse models of schizophrenia (Schnurri-2 KO, forebrain-specific calcineurin KO, and neurogranin KO mice) and one of bipolar disorder (Camk2a HKO mice), and one of autism spectrum disorders (Chd8 HKO mice). All mice were drug-naïve with the same postmortem interval and agonal state at death. Upon postmortem examination, we observed significantly lower pH and higher lactate levels in the brains of model mice relative to controls. There was a significant negative correlation between pH and lactate levels. These results suggest that lower pH associated with increased lactate levels is a pathophysiology of such diseases rather than mere artifacts.