Mutation multi-résistante aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique : à propos d’un cas

La prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde chronique a été considérablement améliorée avec l’arrivée dans les années 2000 des inhibiteurs de tyrosine kinase qui ont révolutionné le pronostic de la maladie et ont permis l’amélioration de la survie globale des patients. Cependant, des échecs sont observés. L’apparition de mutations dans le domaine tyrosine kinase de la protéine BCR-ABL1, constitue une cause importantede résistance au traitement et représente le mécanisme le plus étudié. Observation - Patient âgé de 20 ans suivi pour une leucémie myéloïde chronique en phase chronique diagnostiquée en 2015. Le suivi biologique a été marqué par une résistance primaire aux inhibiteurs de tyrosine kinase de 1ère et 2ème génération (Imatinib, Dasatinib et Nilotinib). Unedouble mutation a été retrouvée,la Q252Haprès 6 mois de traitement par Imatinib mésylate, et la T315I, 12 mois après son basculement vers Dasatinib puis Nilotinib.

Quelle stratégie thérapeutique pour les stades métastatiques ?

La prise en charge thérapeutique des carcinomes rénaux métastatiques à cellules claires a progressé de manière majeure sur la dernière décennie avec l’émergence des antiangiogéniques et inhibiteurs de mammalian target of rapamycin. Récemment, deux nouvelles molécules ont été validées et sont remboursées en France en deuxième ligne : nivolumab et cabozantinib. La première ligne connaît elle aussi de profonds changements avec l’approbation imminente de la combinaison nivolumab–ipilimumab pour les patients de pronostic intermédiaire à mauvais et les premiers résultats de l’association atézolizumab–bévacizumab qui pourrait se positionner en première ligne pour les patients exprimant PD-L1 et/ou de pronostic favorable. D’autres études de combinaison (inhibiteurs de tyrosine-kinase du vascular endothelial growth factor receptor–inhibiteurs des checkpoints immunitaires) sont en cours. La stratégie est également bouleversée chez les patients d’emblée métastatiques puisque l’étude CARMENA remet en cause la place de la néphrectomie chez ces patients. L’enjeu est donc de définir la meilleure séquence thérapeutique pour chaque patient, tout en s’adaptant régulièrement aux nouvelles données.

Quelle place pour les traitements médicaux avant et après chirurgie es stades localisés ?

La place des traitements médicaux adjuvants dans les stades localisés du cancer du rein reste en France du domaine de la recherche clinique en 2017. Seul l’essai S-TRAC évaluant un an de sunitinib versus placebo a montré une augmentation significative de la survie sans maladie de 5,6 à 6,8 ans (HR = 0,76 ; p = 0,03) contrairement aux deux essais publiés de phase III, ASSURE (sunitinib ou sorafénib versus placebo un an) et PROTECT (pazopanib versus placebo un an). De nombreux essais d’immunothérapie avec les inhibiteurs des points de contrôle de la réponse immunitaire sont en cours. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase ont démontré une efficacité en néoadjuvant en termes de réponse tumorale (de 18 à 28 %) sans toxicité surajoutée lors de la chirurgie et permettant le plus souvent une épargne néphronique. Néanmoins, cette stratégie versus une néphrectomie partielle d’emblée dans une équipe entraînée n’a pas été démontrée.