Krankheitsmodifizierende Therapieansätze bei der Huntington-Krankheit

ZusammenfassungDie Huntington-Krankheit (HK) ist die häufigste monogenetische neurodegenerative Erkrankung und kann bereits im präklinischen Stadium zweifelsfrei diagnostiziert werden, zumindest in allen Fällen, bei denen die CAG-Expansionsmutation im Huntingtin-Gen (HTT) im Bereich der vollen Penetranz liegt. Wichtige Voraussetzungen für eine früh im Krankheitsprozess einsetzende und deshalb den weiteren Verlauf der Krankheit in klinisch relevanter Weise modifizierende Therapie sind damit gegeben und machen die HK zu einer Modellerkrankung für neuroprotektive Behandlungsansätze. In der Vergangenheit lag der Schwerpunkt auf dem Ausgleich vermuteter Neurotransmitterdefizite (GABA) analog zur Parkinson-Erkrankung und auf klassischen neuroprotektiven Strategien zur Beeinflussung hypothetischer gemeinsamer Endstrecken neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress etc.). Mit der Entdeckung der krankheitsverursachenden HTT-Mutation im Jahr 1993 fokussierte sich die Therapieforschung zunehmend darauf, soweit proximal wie möglich in die pathophysiologische Ereigniskette einzugreifen. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist hier die HTT-mRNA mit dem Ziel, die Nachproduktion mutierter Huntingtin-Genprodukte zu senken und damit den Körper von deren schädigenden Auswirkungen zu entlasten; zu diesem Zweck sind verschiedene Behandlungsmodalitäten (einzelsträngige DNA und RNA, divalente RNA und Zinkfinger-Repressorkomplexe, oral verfügbare Spleißmodulatoren) entwickelt worden, die sich in der klinischen Prüfung (Phase I–III) oder in späten Stadien der präklinischen Entwicklung befinden. Zudem zeichnet sich ab, dass es möglich sein könnte, die Länge der somatisch instabilen, d. h. über die Lebenszeit v. a. im Hirngewebe zunehmende CAG-Mutation selbst zu beeinflussen und die Progression der HK hierdurch zu bremsen.

Versorgung von Parkinson-Patienten in Deutschland: Status quo und Perspektiven im Spiegel des digitalen Wandels

ZusammenfassungDie Parkinson-Krankheit als chronische neurodegenerative Erkrankung bedarf eines engen Zusammenspiels verschiedener Fachdisziplinen, um eine bestmögliche Lebensqualität der Patienten zu gewährleisten. Ein immer wieder identifiziertes Problem ist die insuffiziente Kommunikation zwischen den Protagonisten (z. B. „caregiver“, Ärzte und Therapeuten), insbesondere an den Sektorengrenzen. Die aktuellen Prozess- und Versorgungsketten der Parkinson-Krankheit bilden aber auch aufgrund struktureller Hürden bisher keine gelungene sektorenübergreifende Versorgung ab. Vor dem Hintergrund des neuen Digitale-Versorgung-Gesetzes (DVG) und den damit erstmalig rückfinanzierten, digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGAs) können sich nun erstmals innovative, digitale Versorgungs- und Kommunikationsstrukturen etablieren und haben das Potenzial, damit die Versorgung chronischer Erkrankungen, wie z. B. der Parkinson-Krankheit, umfassend zu verändern. Beispiele und Anwendungsszenarien werden in diesem Übersichtsartikel vorgestellt sowie kritisch diskutiert.

Posteriores kortikales Atrophie-Plus-Syndrom. Eine Kasuistik

ZusammenfassungDie posteriore kortikale Atrophie (PCA) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die mit komplexen Sehstörungen einhergeht. Sie kann isoliert („PCA-pure“) oder zusammen mit anderen neurodegenerativen Störungen („PCA-plus“) auftreten. Die Diagnosestellung erfolgt meistens verzögert, da die Erkrankung wenig bekannt ist und oftmals initial eine ophthalmologische Ursache vermutet wird.

Handlungsempfehlungen zur Gentherapie der spinalen Muskelatrophie mit Onasemnogene Abeparvovec – AVXS-101

Zusammenfassung Hintergrund Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwere, lebenslimitierende neurodegenerative Erkrankung. Seit Juli 2017 steht in Deutschland eine krankheitsmodifizierende und zugelassene Therapie mit Nusinersen zur Verfügung. Eine weitere vielversprechende Behandlungsmöglichkeit durch eine einmalige Applikation bieten konzeptionell Gentherapien. Im Mai 2019 wurde erstmals eine kausale Genersatztherapie zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, die Zulassung in Europa ist beantragt. Ziele Dieses Konsensuspapier wurde auf Einladung der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (DGM) unter Beteiligung der deutschen neuromuskulären Behandlungszentren, der deutschen Sektion der Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP) und unter Mitwirkung des Medizinisch-Wissenschaftlichen Beirates der DGM erarbeitet. Ziel ist es, die notwendigen Voraussetzungen für eine qualitätsgesicherte Anwendung der neuen Gentherapie zu definieren und die Grundlage für die Umsetzung in der klinischen Praxis zu schaffen. Diskussion Die Gentherapie mit Onasemnogene Abeparvovec besitzt das Potenzial, den Krankheitsverlauf der spinalen Muskelatrophie signifikant zu beeinflussen. Langzeitdaten über die Nachhaltigkeit der Wirkung und mögliche unerwünschte Wirkungen liegen derzeit noch nicht vor. Die Anwendung dieser innovativen Therapieform muss in spezialisierten und entsprechend qualifizierten Behandlungszentren unter strengen Sicherheitsauflagen erfolgen. Die vorliegende Arbeit schlägt die hierfür notwendigen Rahmenbedingungen und Empfehlungen für die systematische Vor- und Nachsorge unter Gentherapie vor. Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie sollten in einem industrieunabhängigen, krankheitsspezifischen Register systematisch erfasst werden.

Zur Huntington-Erkrankung im Kindes- und Jugendalter – Erkrankung, klinische Präsentation und Probleme der Diagnostik

ZusammenfassungDie Huntington-Erkrankung (HD) ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung, die vornehmlich zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auftritt. Verursacht wird sie durch eine Genmutation auf dem Chromosom 4, welche zu einer Tripletexpansion (CAG) führt. Weniger als 10% der Betroffenen erkranken vor dem 20. Lebensjahr. Die beim Erwachsenen typischen choreatiformen Bewegungsmuster tauchen beim Jugendlichen erst im späteren Verlauf auf, können aber auch ganz fehlen. Etwa ein Drittel der Jugendlichen entwickelt eine Epilepsie.Wir präsentieren sechs Fälle kindlicher/juveniler HD und beschreiben vergleichend zur adulten HD Erstsymptome, genetische Befunde und weitere Besonderheiten.Die klinische Präsentation und auch der Erkrankungsverlauf der jugendlichen HD-Patienten unterscheiden sich mitunter deutlich von der adulten Form. Es imponieren initial vor allem Teilleistungsstörungen bei den Kindern sowie psychiatrische Symptome wie Depression und Aufmerksamkeitsstörungen bei den Jugendlichen.Aufgrund der niedrigen Prävalenz juveniler HD sowie der variablen klinischen Symptomatik ist eine Diagnosestellung im Kindes- und Jugendalter schwierig und gelingt oftmals erst mit einer zeitlichen Latenz. Die frühe Diagnosestellung kann allerdings wichtig sein, insbesondere, um soziale und schulische Probleme zu entschärfen.

Aktuelle Forschungsbemühungen zur Neuroprotektion, Verlauf und Behandlung eines Glaukoms

ZusammenfassungDas Glaukom ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit der Zeit zu irreversibler Erblindung führt. Als bestimmendes Merkmal hier gilt der Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGZ) im Auge und ihrer Axone im Sehnerv. Ein erhöhter Augeninnendruck (intraokularer Druck, IOD) gilt als Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Glaukoms, jedoch zeigt sich, dass dieser weder notwendig noch ausreichend für die Entstehung und das Fortschreiten der Erkrankung ist. Dies hat die Forschung und Entwicklung neuer Strategien zur Erkennung und Behandlung von Glaukomen mit dem Schwerpunkt auf Neuroprotektion – dem Schutz von RGZs vor dem Sterben – motiviert. Zusätzlich ist es im Bereich der Diagnose und Behandlung durch eine Reduktion des IOD in den letzten Jahren zur Entwicklung neuer Herangehensweisen gekommen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die zurzeit gängigen Theorien der pathophysiologischen Mechanismen, die einer Entstehung eines Glaukoms zugrunde liegen, sowie neuester Forschungsbemühungen mit Fokus auf Neuroprotektion und aktueller präklinischer und klinischer Studien, um eine Diagnose und Therapie des Glaukoms zu verbessern.

Multiple Sklerose 2019 – Update zu Diagnostik und Therapie

Die Multiple Sklerose ist eine chronisch-entzündliche und neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Pathogenese in einer fehlgeleiteten Immunreaktion autoreaktiver Zellen gegenüber Myelin und Axonen gesehen wird. Nach dem derzeitigen Wissensstand wird diese autoimmune Reaktion sowohl durch genetische als auch durch Umweltfaktoren modifiziert, was schließlich zur Markscheidenschädigung (Demyelinisierung) und axonalen Degeneration führt. Zwar sind die zugrunde liegenden Ursachen weiterhin unbekannt. Die umfangreichen Forschungsbemühungen der letzten Jahre haben aber zu wichtigen Erkenntnissen im Hinblick auf Epidemiologie und Diagnostik geführt und neue (immunologische) Therapieansätze ergeben.

Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose

ZUSAMMENFASSUNGDie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) stellt eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung dar und ist durch eine Degeneration der Motoneuronen im Kortex und im Rückenmark charakterisiert. Durch einen rasch progredienten Abbau der Skelettmuskulatur, insbesondere der Atem- und Schluckmuskulatur, ist die Prognose der Patienten mit ca. 2 bis 5 Jahren nach Symptombeginn sehr eingeschränkt. Es bestehen unterschiedliche Hypothesen über die Pathophysiologie der ALS wie eine Glutamat-Exzitotoxizität, mitochondriale Störungen oder eine Degeneration der Motoneurone aufgrund von Proteinaggregatablagerungen im Zytoplasma. Ebenso konnten einige genetische Veränderungen mit der ALS in Verbindung gebracht werden. Aktuell stellt Riluzol das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung der ALS in Deutschland dar, daneben wird in ALS-Zentren der Radikalfänger Edaravone im Off-label-use eingesetzt. Beide Medikamente sorgen nur für eine eingeschränkte körperliche Besserung bzw. einen Überlebensvorteil von wenigen Monaten. Daher werden weitere Therapiestudien u. a. an ALS-Zentren in Deutschland durchgeführt, die in dieser Übersichtsarbeit vorgestellt werden sollen.

Amyotrophe Lateralsklerose – Rasagilin unterstützt die Therapie mit Riluzol

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der die fortschreitende Schädigung der Motoneurone durch Muskelschwund und Lähmungen zum Tod führt. In einer vorklinischen Studie wirkte Rasagilin lebensverlängernd bei einem Mausmodell für ALS - dieser Effekt konnte beim Menschen nicht bestätigt werden. Wohl aber deuten die Ergebnisse dieser Studie auf eine Milderung des initialen Krankheitsverlaufs hin.

Psychosoziale Versorgung bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose: Ein narrativer Review

ZusammenfassungDieser narrative Review soll einen breiten Überblick zur psychosozialen Belastung bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und diesbezüglichen psychotherapeutischen Interventionen vermitteln. Die ALS ist eine unheilbare, schnell fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, in deren Verlauf es zur Schwächung bzw. zum Schwund fast aller Muskeln des Körpers kommt: dies macht schließlich nicht nur die Bewegung, sondern auch die Nahrungsaufnahme, Atmung und Kommunikation des Patienten unmöglich. Neben den vorwiegend motorischen Symptomen kommt es auch zu kognitiv-emotionalen bzw. verhaltensbezogenen Veränderungen und Störungen, die die Lebensqualität der Betroffenen zusätzlich stark beeinträchtigen können. Entsprechend dieser schweren Symptomatik und der negativen Prognose kann es zu ausgeprägten psychosozialen Belastungen einschließlich erhöhter Depressivität und Ängstlichkeit, Hoffnungslosigkeit bis hin zu Sterbewunsch und Suizidalität kommen. Viele Studien weisen auf den entscheidenden Einfluss psychosozialer Aspekte bei der Aufrechterhaltung der Lebensqualität bei ALS-Patienten hin. Dennoch ist der Forschungsstand zu psychotherapeutischen Interventionen bei ALS-Patienten bislang äußerst dürftig. Neben dem generellen Mangel an Interventionen und methodischen Schwachstellen bei der Evaluation ihrer Wirksamkeit lassen sich in den Interventionen nur wenig Inhalte finden, die dem palliativen Charakter sowie den spezifischen Symptomen der Erkrankung wie z. B. der eingeschränkten Kommunikation oder Problemen bei der Emotionsregulation Rechnung tragen. Weitere Forschung im Bereich psychosozialer Interventionen bei ALS-Patienten ist daher von hoher Relevanz. Wissenschaftliche Ansätze könnten z. B. darin bestehen, die bei anderen schwerwiegenden Erkrankungen als wirksam erwiesenen Therapiekonzepte auf die spezielle Gruppe von ALS-Patienten zu übertragen. Neben einer inhaltlichen Anpassung sollte auch die Anwendbarkeit der Therapieverfahren mit alternativen Kommunikationswegen, z. B. via Sprachcomputer oder Brain-Computer-Interfaces, untersucht werden.