Molekulare Diagnostik und Therapie der Epidermolysis bullosa

ZusammenfassungUnter Epidermolysis bullosa (EB) subsumiert man genetische Erkrankungen, die durch gesteigerte Hautfragilität mit Blasenbildung nach bereits geringen mechanischen Belastungen gekennzeichnet sind. Hochvariable kutane, extrakutane und Organmanifestationen verursachen eine signifikante Morbidität und Mortalität sowie eine hohe Krankheitslast für Betroffene und Angehörige. Obwohl derzeit nicht heilbar, eröffnen Fortschritte in der molekularen Charakterisierung pathogenetischer Prozesse, in den diagnostischen Techniken und molekularen Therapieansätzen neue Perspektiven. Neben korrektiven, potenziell kurativen Behandlungszugängen mit dem Ziel der Wiederherstellung der Funktion von Gen bzw. Protein stellen krankheitsmodifizierende Strategien eine wertvolle Ergänzung dar. Unter Letztere fallen symptomatische Therapien, die sekundär dysregulierte, den Phänotyp modulierende Entzündungskaskaden adressieren oder zielgerichtete Interventionen hinsichtlich bestimmter Symptome wie Fibrosierung, Juckreiz oder kanzerogener Zelltransformation. Molekulare Verfahren erlauben heute zudem, eine Diagnose und damit Prognose früher und präziser zu stellen, was die genetische Beratung erleichtert.Das Management von EB-Patienten ist komplex und bedarf einer Spezialexpertise und multidisziplinär akkordierten Versorgung. Entsprechende Ressourcen halten designierte Expertisezentren wie das EB-Haus Austria vor, das als Mitglied des Europäischen Referenznetzwerks für Seltene Hauterkrankungen (ERN Skin) sowohl klinische Versorgung, Grundlagen- und klinische Forschungsaktivitäten sowie Zugang zu Aus- und Weiterbildungsprogrammen für Betroffene, Betreuende und medizinisches Fachpersonal gewährleistet.

Update Spontanpneumothorax – primär konservativ oder sofortige chirurgische Therapie?

Was ist neu? Stellenwert des thorakalen Ultraschalls in der Diagnostik des Pneumothorax In der Akutdiagnostik ist die thorakale Ultraschalluntersuchung in der Hand erfahrener Untersucher eine Alternative zur Röntgen-Thorax-Untersuchung, insbesondere bei Intensivpatienten, geworden. Bei unerfahrenen Untersuchern besteht jedoch die Gefahr von Fehlinterpretationen bei eingeschränkten objektivierbaren Befunddokumentationsmöglichkeiten. Primär konservative Therapie beim mittelgroßen bis großen Pneumothorax Eine konservative Therapie ist unter bestimmten Voraussetzungen der interventionellen Therapie nicht unterlegen, was die Resorption des Pneumothorax betrifft. Darüber hinaus ist ein konservatives Therapiekonzept mit einer kürzeren Krankenhausverweildauer und weniger Komplikationen assoziiert. Der internistische Blick auf ein chirurgisches Krankheitsbild Eine detaillierte Anamnese und eine ganzheitliche körperliche Untersuchung können Hinweise auf genetische Erkrankungen und Syndrome liefern. Die Diagnose einer genetischen Ursache erlaubt auf assoziierte Erkrankungen hin zu untersuchen und Familienmitglieder zu screenen. Darüber hinaus kann die Kenntnis der Ätiologie die Rezidivrisikoevaluation beeinflussen und eine primäroperative Therapie sinnvoll machen.

Das Prader-Labhart-Willi-Syndrom (PWS)

ZusammenfassungGenetische Erkrankungen, die mit Adipositas einhergehen, sind nicht selten. Viele dieser Adipositas-Syndrome weisen ein charakteristisches Präsentationsalter, einen komplexen Phänotyp, zum Teil aber auch eine überlappende klinische Symptomatologie auf. Letztere Tatsache unterstreicht, dass bei einigen dieser Syndrome gemeinsame zelluläre Signalübertragungswege gestört und betroffen sind. Die Ursache der Adipositas ist zumeist eine gestörte Appetit- und Sättigungsregulation im Zentralnervensystem (Hypothalamus). Wenn die genetischen Hintergründe dieser Syndrome einmal komplett verstanden sind, werden neue Ursachen-bezogene Therapien verfügbar sein. Das Prader-Labhart-Willi-Syndrom (PWS) ist das häufigste Adipositas-Syndrom und wird durch einen Verlust an „Imprinted”-Genen auf dem Chromosom 15q11-13 verursacht. Die Häufigkeit des PWS beläuft sich auf ca. 1 in 30.000 Lebendgeborenen. Weitere genetische Adipositas-Syndrome sind zum Beispiel das Alström-Syndrom, das Cohen-Syndrom, die Albright’s hereditäre Osteodystrophie (Pseudohypopa-rathyreoidismus) und das Carpenter-Syndrom. Außerdem gehören das MOMO-Syndrom, das Rubinstein-Taybi-Syndrom und Deletionen auf den Chromosomen 1, 2, 6 und 9 sowie weitere genetische Syndrome zu den Adipositas-Syndromen. Im Neugeborenenalter und in der frühen Kindheit sind eine auffallende muskuläre Hypotonie, typische faziale Auffälligkeiten wie mandelförmige Augen, sowie eine helle Hautfarbe und schmale Finger und Zehen hinweisend. Im Kleinkindes- und im Schulkindalter fallen eine zunehmende Hyperphagie mit der daraus folgenden Adipositas und die kognitiven Defizite mit Sprachverzögerung und verzögertem Erreichen der Entwicklungs-Meilensteine auf. Im späten Schulalter sind neben der mentalen Retardierung Verhaltensauffälligkeiten für die Familien der Betroffenen belastend. Hypogonadismus oder eine zu früh einsetzende Pubertät mit späterem Abbrechen der Pubertätsentwicklung oder ein PWS-assoziierter Diabetes kommen häufig vor. Multidisziplinäre Therapiestrategien umfassen Physio- und Ergotherapie, Logopädie, eine bereits früh zu beginnende Wachstums-Hormontherapie, begleitende Betreuung an einem Sozialpädiatrischen Zentrum mit Zugang zu sozialmedizinischer Versorgung mit Sozialarbeit und der Mitarbeit von Psychologen und Kinder- und Jugendpsychiatern sind heute der Standard in der Betreuung von PatientInnen mit PWS und ihren Familien. Die deutsche Prader-Willi-Vereinigung ist eine Selbsthilfegruppe mit einem breiten Netzwerk von betroffenen Familien und Unterstützern. Sie bietet hervorragende Hilfsstrategien und Unterstützung für Betroffene und ihre Familien. In der hier vorliegenden kurzen Abhandlung sollen wichtige Kerndaten zum PWS für die Früherkennung und praktische Arbeit mit den Betroffenen zusammengefasst werden.

Grundlagen der medizinischen Genetik

Das menschliche Genom besteht aus 23 Chromosomenpaaren, die ca. 20000–25000 Gene enthalten. Genetische Erkrankungen können durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, weshalb die Bestätigung einer Verdachtsdiagnose die Kenntnis des zugrundeliegenden Defektes voraussetzt, damit der richtige Test angewendet werden kann. Monogene Erkrankungen sind durch Störungen in einem einzigen Gen verursacht und aktuell sind nur gezielte Einzelgentests bei spezifischem klinischen Verdacht diagnostisch verfügbar. Chromosomale Störungen betreffen in der Regel mehrere Gene, sodass die Symptomatik oft weniger spezifisch ist. Fachärzte/innen für Medizinische Genetik FMH sind auf das Erstellen einer klinischen genetischen Differenzialdiagnostik mit Veranlassung der angebrachten Laboranalysen und Befundbeurteilung sowie auf die genetische Beratung bei präsymptomatischer und vorgeburtlicher Diagnostik spezialisiert. In der Schweiz sind im Rahmen genetischer Analysen spezifische gesetzliche Grundlagen und ethische Richtlinien zu beachten.

Urolithiasis und Nephrokalzinose

ZusammenfassungDie Prävalenz der Nephrokalzinose und Urolithiasis ist in den letzten Jahren auch bei Kindern und Jugendlichen analog dem Verlauf bei Erwachsenen angestiegen. Bei den meisten Kindern und Jugendlichen findet sich ein metabolischer Hintergrund oder eine angeborene Erkrankung als Ursache und demzufolge ist eine ausführliche Diagnostik schon beim ersten Stein unbedingt notwendig. Man sollte auch bedenken, dass weder Stein noch Nephrokalzinose die Erkrankung selber darstellen, sie sind meist ihr erstes Symptom. Die Hyperkalziurie ist der häufigste Risikofaktor für Kristallretention im Nierentubulus und damit der Steinentstehung. Jedoch finden sich weitere metabolische Risikofaktoren wie die Hypozitraturie oder die Hyperoxalurie sowie eine Vielzahl tubulärer Erkrankungen, wie z. B. die renal tubuläre Azidose oder der M. Bartter, die zu Kalzifikationen führen. Assoziierte Symptome, wie z. B. Wachstumsretardierung, intestinale Mal-absorption oder Knochendemineralisation müssen bedacht und evaluiert werden, um Sekundärprobleme zu vermeiden. Frühgeborene stellen eine besondere Risikopopulation dar, dies aufbauend auf immaturem Nierengewebe, Medikation und vor allem Hypozitraturie. Neu diagnostizierte genetische Erkrankungen, die z. B. zur erhöhten Vitamin-D-Sensitivität und damit zu Hyperkalzämie und -iurie führen, müssen hier auch Erwähnung finden. Natürlich ist es unbedingt notwendig, eine möglichst frühzeitige Diagnose zu stellen, um prompt eine adäquate Therapie beginnen zu können. Nur so können rezidivierende Nierensteine oder eine progrediente Nephrokalzinose verhindert werden. Die Behandlung sollte 1. die Urinlöslichkeit per Hyperhydratation (>1,5–2 L pro 1,73m2 Körperoberfläche Flüssigkeitszufuhr) verbessern und 2. Kristallisationsprozesse z. B. durch die Gabe von Alkalizitrat reduzieren. Zusätzlich sind weitere auf die zugrunde liegende Erkrankung bezogene therapeutische Interventionen, z. B. Hydrochlorothiazid bei schwerer Hyperkalziurie, Vita-min-B6-Therapie bei primärer Hyperoxalurie Typ I, indiziert.