Genetische Risikofaktoren und ihre Auswirkungen auf die neurale Entwicklung bei Autismus-Spektrum-Störungen

Zusammenfassung. Die Ätiologie der Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) ist in genetischen Risikofaktoren sowie der Interaktion von genetischen und biologisch wirksamen Umweltrisikofaktoren begründet. ASS werden aufgrund von Verhaltensmerkmalen, nämlich bleibend eingeschränkter sozialer Kommunikation, sowie durch stereotypes Verhalten, sensorische und Sonderinteressen diagnostiziert. Hinsichtlich des genetischen Hintergrundes besteht eine hohe genetische Heterogenität, d. h., die genetischen Ursachen sind vielfältig und individuell oft sehr unterschiedlich ausgeprägt. Allerdings konvergieren diese Ursachen in bestimmten biologischen Mechanismen und überlappenden biologischen Endstrecken, deren Veränderung sehr wahrscheinlich den autismusspezifischen Verhaltensmerkmalen zugrunde liegt. Die vorliegende, selektive Literaturübersicht summiert die genetischen Befunde und fokusiert sich insbesondere auf Mechanismen und Endstrecken, die aufgrund der neueren Forschung immer besser charakterisiert werden. Der Artikel schließt mit Hinweisen zur klinischen Relevanz der aktuellen Befunde sowie offenen Fragen der translationalen Forschung.

Neue und vielversprechende molekulare Therapieoptionen in verschiedenen Subtypen des Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung. Nierenzellkarzinome bilden eine heterogene Gruppe von Karzinomen mit verschiedenen histologischen Subtypen. Die Mehrheit der Nierenzellkarzinome beim Erwachsenen sind klarzellige Nierenzellkarzinome (ccRCC), welche durch Alterationen im von Hippel-Lindau (VHL) Gen charakterisiert sind. Neue Erkenntnisse zeigen dabei die genetische Heterogenität dieser Entität und das Vorhandensein von mindestens drei zusätzlichen ccRCC Tumorsuppressorgenen auf dem Chromosom 3p. Aufgrund der Inaktivierung von VHL produzieren die Nierenzellkarzinomzellen den auf Hypoxia Inducible Factor (HIF) reagierenden Wachstumsfaktor vascular endothelial growth factor (VEGF). Die neuen systemischen Therapien, inklusive Tyrosinkinasehemmer, monoklonale Antikörper und mTOR-Inhibitoren zielen darauf ab, die Angiogenese zu inhibieren, indem sie die VEGF Wirkung inhibieren. In Nierenzellkarzinomen, die mit erblichen Tumorsyndromen assoziiert sein können bzw. dort initial beschrieben wurden, sind spezifische Genaberrationen identifiziert worden, z. B. in den Genen FLCN, TFE3, TFEB, MITF, FH, SDHB, SDHD und MET. Diese Arbeit soll eine Übersicht über die Fortschritte in der molekularen Therapie des metastasierten ccRCC geben und zusätzlich auf Genese, Prognose und potenzielle zielgerichtete Therapien weiterer morphologisch und molekular definierter Nierenzellkarzinome eingehen.

Next-Generation Sequencing: Quantensprung für Forschung und Diagnostik in der Ophthalmologie

ZusammenfassungViele Augenerkrankungen können erblich bedingt sein und weisen oft eine ausgeprägte genetische Heterogenität auf, d. h. sie können durch Mutationen in vielen verschiedenen Genen verursacht werden. Dies trifft besonders auf die Netzhautdystrophien zu: Mehr als 200 Gene sind für die isolierten Formen (z. B. Lebersche kongenitale Amaurose, Retinitis pigmentosa, Zapfen-Stäbchen-Dystrophie, kongenitale stationäre Nachtblindheit) und für Syndrome, bei denen zusätzlich Dysfunktionen oder Fehlbildungen anderer Organsysteme vorliegen, bekannt. Die gezielte Auswahl einzelner Gene für die Diagnostik war bislang schwierig und ihre Analyse mit der DNA-Sequenzierung nach der Sanger-Methode extrem aufwendig: Das Krankheitsbild lässt selten einen Rückschluss auf das betroffene Gen zu, und die Häufigkeiten von Mutationen der einzelnen Gene etwa bei der LCA waren nur unzureichend bekannt. Umfassende molekulargenetisch-diagnostische Abklärungen waren daher in den meisten Fällen nicht möglich. Die unter dem Sammelbegriff Next-Generation Sequencing (NGS) zusammengefassten Verfahren der Hochdurchsatzsequenzierung haben innerhalb weniger Jahre zunächst die humangenetische Forschung und dann die molekulargenetische Diagnostik revolutioniert. Dies hat weitreichende Implikationen für die individuelle Betreuung und Beratung von Patienten mit erblichen Augenerkrankungen und deren Familien.

Einsatz von Autozygotie-Kartierung und Next-Generation Sequencing zur Erkenntnisgewinnung bei Defekten des vorderen Segments infolge von Entwicklungsanomalien der Linse

Die Ausbildung des vorderen Segments des Auges ist ein komplizierter Prozess, der zu einem großen Teil von der normalen Entwicklung der Linse abhängt. Trotz intensiver Forschung zur Rolle gut beschriebener Augengene sind viele Ursachen für Anomalien der Linse und des vorderen Segments noch ungeklärt. Die meisten bisher erkannten beteiligten Gene agieren autosomal-dominant. Autosomal-rezessive Ursachen sind weniger gut beschrieben; ihre Diagnose wird bisher erschwert durch technologische Begrenzungen, extreme genetische Heterogenität und mangelndes Wissen über die Biologie des Auges und die Rolle vieler Gene im Genom. Gute Chancen zur Entdeckung extrem seltener autosomal-rezessiver Ursachen für Augenanomalien bietet die Untersuchung blutsverwandter Familien, vor allem mit der leistungsstarken Kombination aus Next-Generation Sequencing und Autozygotie-Kartierung. Nachdem der limitierende Faktor der genetischen Heterogenität ansatzweise überwunden ist, wird zunehmend erkannt, dass es weiterhin eine Herausforderung ist, die genetischen Varianten zu interpretieren und neue Gene mit einem bestimmten Phänotyp in Verbindung zu bringen. Ein erweitertes Verständnis der genetischen und mutationsbezogenen Grundlagen für Anomalien der Linse und des vorderen Segments wird von hohem Wert für unser Verständnis von Augenerkrankungen sein. Ferner wird es uns besser in die Lage versetzen, mutmaßlich krankheitsverursachende Varianten zutreffend zu interpretieren, um so die Patientenversorgung stärker zu personalisieren und lebenslangen Sehverlust bei Kindern zu verhindern. Übersetzung aus Gillespie RL, Lloyd IC, Black GCM: The use of autozygosity mapping and next-generation sequencing in understanding anterior segment defects caused by an abnormal development of the lens. Hum Hered 2014;77:118-137 (DOI: 10.1159/000362599)

Neurobiologie der Zwangsstörung

ZusammenfassungIn dieser Übersicht werden pathophysiologische Konzepte der Zwangsstörung vor dem Hintergrund aktueller neurobiologischer Befunde vorgestellt. Diese speisen sich aus klinischer und experimenteller Pharmakologie, Neurobildgebung sowie Neurophysiologie und entwickeln sich in Wechselwirkung mit neurologischen Konzepten von Basalganglienerkrankungen, speziell dem Tourette-Syndrom. Neue Analysen von Genpolymorphismen und Symptomausprägung unterstützen nicht nur die Heredität, sondern auch die genetische Heterogenität der Störung, die sich wahrscheinlich mittelbar in differenzierteren diagnostischen, aber auch therapeutischen Konzepten niederschlagen wird.