Risikofaktoren für Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter

ZusammenfassungDie Ursachen von Krebs im Kindes- und Jugendalter sind weitestgehend unbekannt. Beispiele für konsistent beobachtete Risikofaktoren, die in umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen identifiziert wurden, sind Strahlenexposition, Chemotherapie, niedriges und hohes Geburtsgewicht, höheres Alter der Mutter, Geschlecht und das Vorhandensein angeborener Anomalien. Diese Faktoren erklären jedoch nur einen geringen Anteil aller inzidenten Fälle. Die derzeit vielversprechendsten Ansätze zur Verbesserung des Verständnisses über die Ursachen von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter stammen von genetischen Analysen. Abgesehen von den durch genomweite Assoziationsstudien identifizierten Allelen mit geringem Krebsrisiko wurde festgestellt, dass seltene Keimbahnvarianten, die Krebsprädispositionsyndrome verursachen, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Krebs im Kindes- und Jugendalter verbunden sind. Dieser Beitrag fasst das aktuelle Wissen über die exogenen und endogenen Ursachen von Krebserkrankungen in den frühen Lebensjahren zusammen und gibt einen Ausblick darauf, wie stetig wachsendes Wissen in diesem Bereich zukünftige präventive, diagnostische und therapeutische Strategien beeinflussen könnte.

Genetik der primären arteriellen Hypertonie

ZusammenfassungDie Entschlüsselung der molekulargenetischen Grundlage der primären Hypertonie ist Gegenstand intensiver Forschung und hat in der jüngsten Vergangenheit einen rasanten Fortschritt erfahren. Hierbei spielen genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und deren Metaanalysen eine maßgebliche Rolle. In aktuellen Untersuchungen wurden genomweit insgesamt über 900 unabhängige blutdruckassoziierte Genloci identifiziert. Neben einem besseren Verständnis der Mechanismen, die an der Pathogenese der Hypertonie beteiligt sind, kann basierend auf den Daten in Zukunft feine Risikoabschätzung für die Entwicklung der Hypertonie erfolgen. Weiterhin können die Ergebnisse die Entwicklung neuer Pharmaka und individualisierter Therapiestrategien (Pharmakogenetik) der Hypertonie ermöglichen. Eine Relevanz für das Management der primären Hypertonie in der klinischen Praxis haben diese Ergebnisse derzeit allerdings noch nicht.

Genetik der koronaren Herzkrankheit

ZusammenfassungDie Atherosklerose mit ihren Folgeerkrankungen, der koronaren Herzkrankheit (KHK/MI) und der zerebralen arteriellen Verschlusskrankheit (cAVK/Schlaganfall), gilt weltweit als führende Todesursache. Schon lange sind sich die Forscher über die herausragende Rolle der Vererbung bei der Entstehung der Atherosklerose im Klaren, doch erst im vergangenen Jahrzehnt legten molekulargenetische und epidemiologische Methoden die Vererbungsstruktur der Erkrankung offen. Genomweite Assoziationsstudien konnten bisher über 160 Loci genomweit signifikant mit der KHK assoziieren. Funktionelle Analysen helfen bei der Entschlüsselung zugrunde liegender Mechanismen und sollen den Grundstein für die Entwicklung neuer Therapiestrategien legen. In der Zukunft könnten genetische Tests Patientengruppen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko identifizieren sowie eine individualisierte und präzisere Medizin ermöglichen.

Einfluss verschiedener Genvarianten auf den Erfolg von Adipositastherapien

ZusammenfassungDie Ausbreitung der Adipositas und ihrer Folgen entwickelt sich immer mehr zu einem weltweiten Problem. Adipositas ist eine chronische Krankheit und prädisponiert für viele weitere Erkrankungen. Es gibt vielfältige Ursachen für die Entstehung von Übergewicht. Eine wichtige Komponente spielt die Vererbung. Um den genetischen Hintergrund der Adipositas besser zu verstehen, werden genomweite Assoziationsstudien durchgeführt. Diese Analysen identifizierten bisher über 100 Genloci, die mit der Adipositas in Verbindung gebracht werden konnten. Weitere Forschungsarbeiten befassen sich mit der Hypothese, dass Polymorphismen der adipositasassoziierten Gene das Ansprechen auf Behandlungsansätze beeinflussen könnten. 90 % aller Varianten des Humangenoms bestehen aus Einzelnukleotid-Polymorphismen, auch „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) genannt. Diese Genvarianten können mit einem bestimmten Phänotyp bzw. einer Krankheit assoziiert werden. Inwieweit sich SNPs auf den Energiestoffwechsel und die Regulation des Körpergewichts auswirken, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Dennoch wird vermutet, dass der Genotyp einen Einfluss auf die Entstehung, sowie den Behandlungserfolg von Adipositas ausübt. Individuen unterscheiden sich während einer kalorienreduzierten Diät oder nach einem bariatrischen Eingriff im Ausmaß der Gewichtsabnahme. SNPs könnten diese Unterschiede erklären. Welche Genvarianten sich als genotypische Marker im Vorfeld einer Gewichtsreduktion eignen und inwiefern sich dadurch der Erfolg prognostizieren lässt, werden jedoch zukünftige Forschungen zeigen müssen. Mit diesem Wissen könnte die bestmögliche Adipositastherapie für jeden einzelnen Patienten durchgeführt werden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über aktuelle Studien, die den Zusammenhang von Genvarianten und Gewichtsverlust im Rahmen einer Adipositastherapie untersucht haben.

Metaanalyse identifiziert COG6 als Risiko-Locus für RA und SLE

Obwohl sich rheumatoide Arthritis (RA) und systemischer Lupus erythematodes (SLE) in verschiedenen Phänotypen manifestieren, gibt es Hinweise auf einen gemeinsamen genetischen Hintergrund. Auch genomweite Assoziationsstudien (GWASs) konnten zwischen beiden Erkrankungen bereits eine genetische Überschneidung identifizieren. Um weitere gemeinsame Risiko-Loci beider Krankheiten zu finden, führten Marquez et al. eine kombinierte Meta-Analyse durch.

Aspekte der Genetik, Epigenetik und Gen-Umwelt-Interaktion bei suizidalem Verhalten

ZusammenfassungSuizidalem Verhalten liegt ein komplexes Zusammenspiel von vielen Faktoren zugrunde. Es wirken unterschiedliche Risiken zusammen, wie psychiatrische Erkrankungen, Persönlichkeitsparameter (z. B. Aggression, Impulsivität, Neurotizismus), schwere Kindheitstraumata, chronische Erkrankungen, soziale Faktoren (z. B. Arbeitslosigkeit, fehlendes soziales Netz, traumatische Lebensereignisse), kognitive Flexibilität sowie neurobiologische und genetische Faktoren. Dabei fungieren die letzteren im Sinne prädisponierender Risikofaktoren in Wechselwirkung mit Umweltfaktoren. Im Folgenden sollen die konsistentesten genetischen Befunde zusammengefasst werden. Insbesondere wird auf die familiäre Häufung suizidalen Verhaltens sowie auf die geschätzte Heritabilität von ca. 40–55% eingegangen. Darüber hinaus werden Kandidatengenstudien insbesondere aus dem Feld des serotonergen Systems vorgestellt, neuere genomweite Assoziationsstudien diskutiert sowie Gen-Umwelt-Analysen und epigenetische Ansätze beleuchtet.

Ein genomweiter Ansatz bei Thrombozyten-und Gerinnungsstörungen

ZusammenfassungDie Sequenzierung von hunderttausenden menschlichen Exomen und Gesamtgenomen bietet einen immer genaueren und vollständigeren Katalog menschlicher Genvarianten. Die ersten Studien zum Verständnis von Thrombozytenstörungen anhand von genomweiten Daten wurden als genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, in denen Loci identifiziert wurden, die mit Variationen der Blutzellparameter assoziiert sind. In diesen Studien wurden Norm-varianten genutzt, um die entsprechenden genetische Variation zu finden. Als nächstes wollten wir die genetische Grundlage von Gerinnungsstörungen untersuchen, die einen Schlüssel für neue Gene liefern könnte, welche Thrombozyten- und Gerinnungsfunktionen steuern. Das BRIDGE-Konsortium (www.bridgestudy. org) wird vom NIHR finanziert und bringt 13 Genforschungsprojekte zu seltenen Krankheiten zusammen. Ziel dieser Projekte ist die Erforschung bislang unterdiagnostizierter seltener Erbkrankheiten und die Identifizierung der zugrunde liegenden Mutationen. Wir verwendeten eine Cluster-Analyse, basierend auf der Human Phenotype Ontology, kombiniert mit Next-Generation Sequenzierungstechniken, um Patienten mit ähnlichen Phänotypen, die vermutlich aus den gleichen Gendefekten hervorgehen, leichter zu identifizieren. Vorläufige Ergebnisse bestätigen dieses Vorgehen in Clustern und ergaben auch eine Reihe neuer Gene, die für die normale und die pathologische Thrombozytenphysiologie wichtig sind.