«Learning and Confirming» in Pharmaforschung und -entwicklung. Von Sackgassen und Durchbrüchen

Louis Shreiner prägte den Begriff «Learn and Confirm», um die Trennung von Früh- und Spätphase der Medikamentenentwicklung zu bezeichnen. Frühe oder «Lern»-Phasen dienen der Charakterisierung des Medikaments. Die Beschreibung der Dosis-Wirkung, das Testen von Biomarkern und die Patientenauswahl sind die Ziele der frühen Phasen. Die späten Phasen, für Wirksamkeit und Sicherheit, sind zur Bestätigung, weil sie teuer und langwierig sind. Tritt das Lernen von Arzneimitteleigenschaften noch in einer späten Phase auf, besteht ein hohes Risiko des Scheiterns. Typischerweise gibt es Budget- und Zeitdruck, um die klinische Entwicklung zu beschleunigen, indem Phasen kombiniert oder überlagert werden und Fragen auf diejenigen beschränkt werden, die für den Phasenübergang erforderlich sind. Etwa neun von zehn Medikamentenkandidaten erhalten keine Zulassung, was enorme Auswirkungen auf die Gesamtkosten der Medikamentenentwicklung hat. Doch was treibt diese Misserfolge an und wie kann die Forschung die Produktivität bei der Verlagerung von Medikamentenkandidaten aus dem Labor in die Klinik verbessern? Und besonders: Wie lernen wir aus Fehlern?

Entwicklung von cGMP-Analoga zur pharmakologischen Behandlung von neurodegenerativen Netzhauterkrankungen

ZusammenfassungErbliche Netzhautdegenerationen sind Erkrankungen der Photorezeptoren und/oder des Pigmentepithels, die zu einem weitgehenden Sehverlust bis hin zur vollständigen Erblindung führen. Bis heute sind diese seltenen Erkrankungen der Netzhaut zumeist nicht behandelbar und stellen eine erhebliche Belastung für die Betroffenen und ihre Angehörigen dar. Dieser Übersichtsartikel zeigt einige der Herausforderungen auf, die bei der Entwicklung von neuen Therapien für erbliche Netzhautdegenerationen auftreten, insbesondere wird auf das Problem der enormen genetischen Heterogenität dieser Erkrankungen eingegangen und die Frage, wie neue Behandlungsformen über die Blut-Netzhaut-Schranke zu den Nervenzellen der Netzhaut gebracht werden können. In diesem Rahmen wird die zentrale Rolle des Botenstoffs zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) im Photorezeptor erklärt und wie dessen Funktion genutzt werden kann, um mutationsunabhängige Therapien zu entwickeln. Dies wird am Beispiel des DRUGSFORD-Projektes weiter ausgeführt, wobei auch darauf eingegangen wird, wie neue Medikamente formuliert werden können, um die Blut-Netzhaut-Schranke zu überwinden. Darüber hinaus werden weitere Schwierigkeiten diskutiert, die entstehen, wenn positive Ergebnisse aus der anwendungsbezogenen Forschung in die klinische Entwicklung überführt werden sollen. Hier wird zum einen auf Lücken und mangelnde Interdisziplinarität in der Ausbildung von Naturwissenschaftlern und Medizinern hingewiesen, zum anderen behindert aber auch das Fehlen von Verlaufsdaten und geeigneten Biomarkern die klinische Entwicklung.

Tropfen statt spritzen? Der Traum von einer Therapie von Makulaerkrankungen mit Augentropfen

Zusammenfassung Hintergrund Die Therapie der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (AMD) wurde durch VEGF-Inhibitoren revolutioniert. Allerdings erfordert die Therapie regelmäßige intravitreale operative Medikamentengaben (IVOM). Daher gibt es intensive Forschungs- und Entwicklungsarbeit, die IVOM-Behandlung durch eine topische Therapie mit Augentropfen zu ersetzen. Material und Methoden Literatur- und Datenbankrecherche zum Thema topische Therapie bei neovaskulärer AMD. Ergebnisse In der näheren Vergangenheit wurden mehrere klinische Projekte mit topisch applizierten Inhibitoren des VEGF-Signalwegs initiiert. Es gibt verschiedene Wirkstoffe, insbesondere Tyrosinkinaseinhibitoren, die hinsichtlich ihrer Fähigkeit, den VEGF-A-Signalweg zu blockieren, für die Therapie der neovaskulären AMD geeignet sein müssten. Präklinische Experimente waren vielversprechend. Eine Translation in die Klinik ist bislang aber nicht gelungen. Als wesentliches Entwicklungshemmnis müssen Unterschiede in der Pharmakokinetik in präklinischen Modellen und am Menschen angenommen werden. Für eine erfolgreiche Implementierung in die Klinik müssen insbesondere Algorithmen zur Überwachung der Krankheitsaktivität entwickelt werden, da ansonsten durch Augentropfen zwar IVOM-Behandlungen reduziert werden, die Patienten aber keine zusätzliche Unabhängigkeit durch weniger Arztbesuche gewinnen. Diskussion Für eine erfolgreiche Entwicklung topischer Therapien müssen wissenschaftliche Grundlagen insbesondere im Bereich der Präklinik geschaffen werden, um Kandidaten für die klinische Entwicklung gezielt auszuwählen.

Individualisierte Arzneimitteltherapie in der Onkologie: Was zählt die Dosis?

Die individualisierte Dosierung ist wesentlicher Teil der «personalisierten Onkologie». Von den klassischen Zytostatika ist bekannt, dass die Dosierung nach BSA keine Verbesserung der stark variablen, individuellen Plasmakonzentrationen bringt. Die neuen oralen Kinaseinhibitoren wie auch die endokrinen Substanzen weisen eine erhebliche Variabilität der individuellen Plasmakonzentrationen aus, bedingt durch variable Absorption, hepatische Metabolisierung, sowie eine Vielfalt möglicher Interaktionen. Therapeutisches Drug Monitoring und die Genotypisierung sind wichtige Werkzeuge, die in Zukunft eine individualisierte Dosierung in der Onkologie erlauben könnten. Die grosse Anzahl neu zugelassener und in Entwicklung sich befindender Onkologika bedeutet aber eine grosse Herausforderung an die Entwicklung entsprechender Dosisalgorithmen. Nur wenn individualisierte Dosisstrategien bereits in die frühe klinische Entwicklung einbezogen werden, können Substanz-spezifische Empfehlungen rechtzeitig in die klinische Praxis einfliessen.