Immunantwort auf rekombinantes Hirudin

ZusammenfassungRekombinantes Hirudin ist ein potentes, spezifisches Antithrombin-Agens, das in Hefezellen exprimiert wird. Die verschiedenen rekombinanten Hirudine befinden sich nun in der klinischen Prüfung bezüglich einer Anzahl von Indikationen. Die Ergebnisse vorliegender Studien versprechen eine hohe Effektivität und Sicherheit in der Vorbeugung von tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien bei Patienten mit elektiver Hüftchirurgie, bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, akutem koronaren Syndrom und der instabilen Angina mit nachfolgender Angioplastie. In diesen Studien waren unter der Therapie mit rekombinantem Hirudin allergische Reaktionen nicht aufgetreten. Rekombinantes Hirudin wurde ebenfalls hinsichtlich seiner Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II untersucht. Hier zeigte sich eine Inzidenz von Heparin-Antikörpern in bis zu 50% aller mit Hirudin langzeitbehandelten Patienten. Eine Immunantwort gegen rekombinantes Hirudin konnte ebenfalls in Tierversuchen zur Herstellung von monoklonalen Hirudinantikörpern produziert werden. Die vorliegenden Daten zeigen, daß die Hirudinantikörper teils hirudin-neutralisierende, teils halbwertszeitverlängernde Eigenschaften aufweisen. Die biologische Relevanz der Hirudin-Antikörper bleibt weiteren Studien vorbehalten.

Rekombinantes Hirudin zur weiteren Antikoagulation bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

ZusammenfassungHirudin ist ein spezifischer Thrombininhibitor, der unabhängig von Kofaktoren wie Antithrombin und Heparin-Kofaktor II wirkt. Im Gegensatz zu Heparin wird r-Hirudin durch PF4 nicht inaktiviert. Hirudin bewirkt auch eine Hemmung von Thrombus-gebundenem Thrombin und von an Fibrinabbauprodukte gebundenem Thrombin, das vor einer Hemmung durch Heparin geschützt ist. Bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) führt eine verstärkte Iη-vivo-Thrombozyten-aktivierung zur Freisetzung großer Mengen von PF4 und zur exzessiven Thrombinbildung. Betroffene Patienten müssen weiter parenteral antikoaguliert werden. Zur Beurteilung des klinischen Potentials von Hirudin bei dieser Indikation führten wir zwei prospektive Multizenterstudien mit 82 und 112 Patienten durch. In diesen Studien ermöglichte das Hirudin Lepirudin eine effektive parenterale Antikoagulation von HIT-Patienten. Durch Lepirudin kann die Inzidenz schwerwiegender Folgen der HIT reduziert werden. Blutungskomplikationen und die Induktion von Anti-Hirudin-Antikörper sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der Therapie mit Hirudin.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie – Pathogenese und Behandlung

ZusammenfassungHeparin bindet aufgrund seiner negativen Ladung an Thrombozytenproteine. Hierdurch werden Thrombozyten leicht aktiviert. Dies kann bei Krankheiten, bei denen per se die Thrombozyten aktiviert sind, z.B. periphere arterielle Verschlußkrankheiten, zum Abfall der Thrombozyten führen. Diese nicht-immunologischen Wechselwirkungen von Heparin und Thrombozyten sind klinisch von untergeordneter Bedeutung. Viel wichtiger, da in einigen Fällen mit lebensbedrohlichen neuen thromboembolischen Komplikationen verbunden, ist die immunologische Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Betroffene Patienten bilden Antikörper, die an Komplexe aus Thrombozytenproteinen und Heparin binden. Diese Immunkomplexe aktivieren Thrombozyten und Endothelzellen. Dies führt zu einer massiven Verstärkung der Thrombinbildung mit der Konsequenz der Gerinnungsaktivierung. Daher müssen betroffene Patienten weiter antikoaguliert werden. Hierfür stehen vor allem zwei Medikamente zur Verfügung: Rekombinantes Hirudin (Lepirudin, Refludan®) und Danaparoid-Natrium (Orgaran®). Hirudin ist ein direkter Thrombininhibitor, Danaparoid-Natrium zeigt vor allem Anti-Faktor-Xa-Aktivität. Die wichtigsten Therapieoptionen bei ङ IT-Patienten werden in dem Artikel diskutiert.

Einsatz von Hirudin zur Diagnostik von Gerinnungsvorgängen und Thrombin-induzierten Zellreaktionen

ZusammenfassungDie Arbeit gibt eine Übersicht über die Verfahren zum Nachweis von Hirudin und über die Verwendung von Hirudin für die Bestimmung von Thrombin und Prothrombin. Die Möglichkeit, Hirudin zur Stabilisierung von Blutkonserven und Prothrombinkonzentraten einzusetzen, wird diskutiert.Weiterhin wird der Einfluß von Hirudin und Hirudinfragmenten auf Thrombinvermittelte Zellreaktionen beschrieben. Insgesamt unterscheidet sich rekombinantes Hirudin in seiner Inhibitoraktivität praktisch nicht von natürlichem Hirudin, während Hirudinfragmente eine modifizierte Wirkung zeigen.

Pharmakokinetik von Hirudin bei gestörter Nierenfunktion

ZusammenfassungDie Pharmakokinetik von r-Hirudin wurde bei 9 Patienten mit verschiedenen Stadien einer chronischen Niereninsuffizienz untersucht. Rekombinantes Hirudin wurde einmalig intravenös in einer Dosierung von 0,1 mg/kg verabreicht, und es wurden die Eliminationshalbwertszeit, die kumulative Hirudinexkretion im Urin sowie Gerinnungsglobaltests und die Blutungszeit bestimmt.Bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit 0,9 ±0,2 h. Innerhalb von 48 Stunden wurden 38 ± 10% der applizierten Hirudindosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden, hauptsächlich während der ersten Stunde. Bei sieben Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lag die Eliminationshalbwertszeit zwischen 15 und 41 Stunden. Während bei drei dieser Patienten die kumulative Hirudinausscheidung im Urin auf 70-80% der injizierten Dosis erhöht war, betrug sie bei den vier anderen Patienten 39 ± 8%, jedoch zeitlich deutlich verzögert. Bei den zwei bilateral nephrektomierten Patienten wurde eine Eliminationshalbwertszeit von 141 ± 14 h ermittelt. Die renalen Clearancewerte von Kreatinin und Hirudin korrelieren linear miteinander mit einem Koeffizienten von 0,872. Bei allen untersuchten Patienten waren die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und die Blutungszeit nur geringgradig verlängert.Diese Ergebnisse bestätigen die tierexperimentellen Befunde, daß Hirudin nicht extrarenal metabolisiert bzw. eliminiert wird. Aus den Untersuchungen ist zu folgern, daß die bei eingeschränkter Nierenfunktion veränderte Pharmakokinetik von Hirudin eine individuell angepaßte, verminderte Dosierung erfordert.

Gentechnologie führt zum Comeback von Hirudin als Antikoagulans

ZusammenfassungDer blutgerinnungshemmende Wirkstoff des medizinischen Blutegels (Hirudo medicinalis), Hirudin, hat sich als Antikoagulans mit besonderer Wirkungsqualität erwiesen. Die Gentechnologie macht es heute möglich, diese Substanz in größeren Mengen herzustellen und damit klinisch als Antikoagulans nutzbar zu machen. Pharmakologisch-toxikologische Untersuchungen zeigten, daß, abgesehen vom antikoagulatorischen Effekt, rekombinantes Hirudin pharmakodynamisch inert ist und in vivo gut vertragen wird. Damit rückt 30 Jahre nach seiner ersten Isolierung sowie biochemischen und pharmakologischen Charakterisierung Hirudin erneut in das Interesse: Sein Einsatz in der Klinik wird zu entscheidenden Fortschritten in Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen beitragen.

Humanpharmakologische Untersuchungen von rekombinantem Hirudin (HBW 023)

ZusammenfassungRekombinantes Hirudin (HBW 023) wurde in Dosierungen von 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht intravenös bei 40 gesunden Freiwilligen auf Toleranz, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik hin untersucht. Bei klinischen, ophthalmoskopischen, klinisch-chemischen und hämatologischen sowie EKG-Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf Unverträglichkeit. Antikörper gegen Hirudin oder verunreinigende Hefeproteine konnten bei mehrfachen Untersuchungen nach Gabe von Hirudin nicht nachgewiesen werden. Hirudin zeigte eine lineare Kinetik mit dosisproportionalem Anstieg von Cmax und AUC. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei etwa einer Stunde, die totale Clearance bei etwa 200 ml/min, die renale Clearance bei 90 ml/min. 50% der gegebenen Dosis wurden als Hirudin im Urin wiedergefunden. Hirudin bewirkte eine plasmaspiegelabhängige Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit.