Chronische Müdigkeit: Wann liegt der Verdacht auf eine erbliche Stoffwechselerkrankung vor?

Zusammenfassung. Chronische Müdigkeit ist ein unspezifisches Symptom, das bei erwachsenen ambulanten Patientinnen und Patienten häufig auftritt. Anhaltende körperliche Müdigkeit, deren Ätiologie nach Ausschluss der üblichen Ursachen unklar ist, sollte die Frage nach seltenen Krankheiten wie angeborene Stoffwechselstörungen (IEM) aufwerfen. Das Hauptmerkmal der chronischen Müdigkeit bei IEM ist ihr dynamischer Charakter, der durch Situationen verschlimmert wird, die den Stoffwechsel erhöhen, wie körperliche Anstrengung, Kälte, Fasten oder biologischer Stress. Angesichts solcher klinischer Anzeichen ist es wichtig, eine gezielte Diagnostik durchzuführen, um Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich eine unerwünschte Arzneimittelwirkung haben, um sie an ein spezialisiertes Zentrum zu überweisen. Zu den IEMs, die zu chronischer Müdigkeit führen, gehören metabolische Myopathien wie Muskelglykogenose, Fettsäure-Beta-Oxidationsstörungen und mitochondriale Erkrankungen. Spezifische biochemische und/oder molekulare Analysen ermöglichen es, die Diagnose zu stellen und ein multidisziplinäres Management einzurichten.

Aktuelle Aspekte bei mitochondrialen Erkrankungen

ZUSAMMENFASSUNGDie Fortschritte in der Molekularbiologie haben in den letzten Jahren zu großen Fortschritten im molekularen Verständnis, in der Diagnostik und in der Therapie mitochondrialer Erkrankungen geführt. Insbesondere durch die Methode des Next-Generation-Sequencing sind Defekte in mehr als 350 Genen identifiziert worden, die mitochondriale Erkrankungen verursachen können. Eine exakte molekulare Diagnostik ist dabei Voraussetzung für die individuelle genetische Beratung der betroffenen Familien, auch hinsichtlich neuer reproduktiver Optionen. Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese hat darüber hinaus zu pathophysiologisch begründeten Therapieansätzen geführt: Die therapeutische Ära der mitochondrialen Medizin hat begonnen.In diesem Übersichtsartikel werden ausgewählte aktuelle Aspekte der mitochondrialen Medizin aus dem Bereich der Grundlagenforschung, der Prävention, der Diagnostik und der Therapie vorgestellt.

Diagnostik und Therapie Mitochondrialer Erkrankungen

ZusammenfassungMitochondriale Erkrankungen sind eine Gruppe sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder und Syndrome, die sowohl durch Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) als auch der nukleären DNA (nDNA) verursacht werden können. Sie gehören zu den häufigsten hereditären neurologischen Erkrankungen.Das Spektrum der klinischen Manifestationen ist sehr breit. Es reicht von sehr milden Symptomen, die nur langsam progredient sind, bis hin zu Multiorganbeteiligungen, die die Lebenserwartung deutlich reduzieren können. Mitochondriopathien können grundsätzlich jedes Organ betreffen, wobei Gewebe mit hohem Energiebedarf in der Regel stärker betroffen sind. Die häufigsten mitochondrialen Erkrankungen sind die Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON), die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), das Kearns-Sayre-Syndrom (KSS), die mitochondriale Myopathie (MM) und die Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS).Die molekulargenetische Diagnostik hat in den letzten Jahren eine zentrale Rolle bei der Diagnosesicherung eingenommen. Sie erfolgt abhängig von der klinischen Verdachtsdiagnose aus EDTA-Blut, Urin, Fibroblasten oder Muskel.Die Therapie der mitochondrialen Erkrankungen umfasst die Überbrückung von Atmungskettendefekten, Ansätze, die den mitochondrialen Metabolismus verbessern sollen, sowie die Supplementation von Mangelzuständen. Symptomatische Therapien, Hilfsmittelversorgung und Physiotherapie, sowie regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen sind die zweite wichtige Säule der Versorgung. Wenn nötig, erfolgt eine antikonvulsive Therapie, sowie die Behandlung und Prävention von schlaganfall-ähnlichen Episoden. Im Gegensatz dazu gibt es andere Medikamente, die sich direkt oder indirekt negativ auf die Funktionen der Mitochondrien auswirken können und daher nur sehr zurückhaltend verordnet werden sollten. Dieser Artikel bietet eine Einführung zu den mitochondrialen Erkrankungen, einen überblick über die wichtigsten Krankheitsbilder und ein Update bezüglich etablierter und neuer Therapieansätze.

Mitochondriale Dysfunktion und Bedeutung von Coenzym Q10 beim Glaukom

ZusammenfassungDie mitochondriale Funktion ist mit zahlreichen Aspekten der Gesundheit des Auges eng verknüpft. Ursächlich für mitochondriale Dysfunktionen scheint ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung von Energie und der Menge an freien Radikalen zu sein. Dadurch kommt es neben einem Energiemangel zu einer erhöhten oxidativen Belastung der betroffenen Augengewebe mit der Folge einer Vielzahl von ophthalmologischen Beeinträchtigungen. Dabei wird zwischen primären und sekundären mitochondrialen Augenerkrankungen unterschieden. Primäre mitochondriale Erkrankungen wie bspw. die Leberʼsche hereditäre Optikusatrophie (LHON), die Retinitis pigmentosa und die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie sind die Folge von direkten Schädigungen der mitochondrialen Funktion durch defekte Gene auf der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder auf der nukleären DNA (nDNA). Demgegenüber sind sekundäre mitochondriale Dysfunktionen vor allem auf Umwelteinflüsse zurückzuführen. In jüngster Zeit häufen sich Hinweise darauf, dass auch mitochondriale Dysfunktionen bei vielen häufig auftretenden Augenerkrankungen wie dem Glaukom, dem „Trockenen Auge“, der diabetischen Retinopathie, der Katarakt und der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) eine wichtige Rolle spielen. Dieser Beitrag fasst den derzeitigen Kenntnisstand zu mitochondrialen Dysfunktionen und zur Rolle von Coenzym Q10 (CoQ10) als mögliche Therapieoption beim Glaukom zusammen.

Mitochondriale Erkrankungen

ZusammenfassungMit einer Gesamtprävalenz von 1:5 000 zählen mitochondriale Erkrankungen zu den häufigsten hereditären Stoffwechselerkrankungen. In den letzten Jahren kam es zu enormen Fortschritten in der Diagnostik und im Verständnis der molekularen Mechanismen bei diesen Krankheitsbildern. Die Entwicklung ursächlicher Therapieansätze war demgegenüber lange unbefriedigend, hat aber deutlich an Dynamik gewonnen. Mit Idebenone bei Leberscher hereditärer Optikusneuropathie (LHON) ist seit 2015 das erste Medikament zur Behandlung einer mitochondrialen Erkrankung zugelassen. Zahlreiche weitere therapeutische Ansätze befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung, darunter auch eine Gentherapie für LHON. Das deutsche Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET) trägt mit seinen Strukturen erheblich zu diesen Fortschritten in der mitochondrialen Medizin bei.