Die Rolle von oxidativem Stress auf die Zellviabilität von epithelialen Lungenzellen bei Ataxia-teleangiectasia

Unter dem vielseitigen Symptomkomplex der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia-teleangiectasia (A-T) nimmt die Lungenschädigung eine herausragende Rolle ein. Sie beeinflusst die Morbidität und Mortalität der Erkrankung durch rezidivierende Infekte, Bronchiektasien sowie akutes oder chronisches Lungenversagen nachhaltig. Als pathophysiologische Grundlage gilt oxidativer Stress mit einer erhöhten Sensitivität für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und DNA-schädigende Reagenzien. Das aus dem gleichnamigen Gen resultierende Protein ATM wird durch das Vorkommen von DNADoppelstrangbrüchen (DSB) und ROS auf verschiedene Arten aktiviert und reguliert anschließend diverse Prozesse wie der DNA-Reparatur und den zellulären Stressantwortmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es die Sensitivität von ATM-defizienten Lungenzellen im Hinblick auf oxidativen Stress näher zu untersuchen. Hierfür wurden Atm-defiziente murine Lungenzellen spontan und nach Stimulation mit Bleomycin (BLM) auf ihre prozentuale Verteilung in der Lunge, auf den Level von ROS, ihre Viabilität und ROS-induzierte DNA-Schäden hin untersucht. Spontan zeigte sich ein signifikant erhöhtes Vorkommen von Alveolarepithelzellen vom Typ 2 (AT2-Zellen) in Atm-defizienten Mauslungen im Vergleich zu Wildtyp-Lungen, welches sich durch die Stimulation mit BLM noch verstärkte und auf erhöhte Regenerations- und Reparaturvorgänge in der Lunge hindeutet. Zudem ist der intrazelluläre Level an ROS in den Lungenzellen und AT2-Zellen signifikant erhöht. Mit steigenden Konzentrationen an BLM sank die Zellviabilität pulmonaler Atm-defizienter Zellen deutlich und die Resolution von DNA-Schäden ist im Vergleich zu Wildtyp-Zellen verzögert. Die Ergebnisse der Arbeit deuten auf eine Beteiligung von oxidativem Stress und DNA-Schäden als pathophysiologische Komponente bei der Entstehung der Lungenmanifestation bei A-T hin.

Molekulare Mechanismen der kutanen Photokarzinogenese: ein Update

ZusammenfassungUV-Strahlung gilt als primäre Ursache der Photokarzinogenese und trägt somit zur Entwicklung von kutanen Hautkrebsentitäten wie Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom und Melanom bei. Durch UV-Strahlung entstehen einerseits typische DNA-Photoprodukte und andererseits indirekte DNA-Schäden durch reaktive Sauerstoffspezies. UV-bedingte DNA-Schäden werden durch die Nukleotid-Exzisions-Reparatur behoben, die somit der Bildung von Mutationen und der Hautkrebsentwicklung entgegenwirkt. Durch Mutationen werden Tumorsuppressorgene inaktiviert und wachstumsfördernde Signalwege aktiviert, die die normale Zellzyklusprogression stören. Abhängig von der jeweilig zugrunde liegenden Hautkrebsentität, sind bestimmte Gene häufiger betroffen als andere. Basalzellkarzinome weisen häufig Patched- oder Smoothened-Mutationen auf, die den Sonic hedgehog-Signalweg beeinflussen. Plattenepithelkarzinome zeigen vermehrt TP53-Mutationen. Weitere Mutationen umfassen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor, RAS, FYN und CDKN2A. In Melanomen konnten vor allem UV-induzierte Mutationen in TP53 und CDKN2A nachgewiesen werden. Zudem tragen UV-induzierte Entzündungsprozesse zur Photokarzinogenese bei. Neuere Studien konnten einen Einfluss von Zitrusfruchtkonsum, Alkoholkonsum, Hormonersatztherapien und oralen Kontrazeptiva auf die Photokarzinogenese feststellen. Präventive Maßnahmen gegen UV-bedingte Karzinogenese beinhalten den adäquaten Gebrauch von Sonnenschutz und regelmäßige Hautkrebsvorsorgeuntersuchungen.

Zelluläre Mechanismen der systolischen Herzinsuffizienz

ZusammenfassungBei systolischer Herzinsuffizienz verursacht die kontraktile Dysfunktion des linken Ventrikels eine neuroendokrine Aktivierung, die zu maladaptiven Umbauprozessen des Herzens führt. Die Antagonisierung dieser neuroendokrinen Aktivierung ist daher das derzeit wichtigste Therapiekonzept bei systolischer Herzinsuffizienz. Auf zellulärer Ebene sind neben der Expression prohypertropher Gene insbesondere Störungen des kardiomyozytären Ca2+- und Na+-Haushalts, ein Energiedefizit und oxidativer Stress wichtige pathologische Veränderungen. Mitochondrien spielen hierbei eine zentrale Rolle, da sie die wichtigste Quelle für ATP, aber auch reaktive Sauerstoffspezies sind und ihre Funktion entscheidend durch Ca2+ und Na+ reguliert wird. Neuere pharmakologische Ansätze zielen daher auf eine Verbesserung der mitochondrialen und metabolischen Dysfunktion, um hierüber den Progress der Herzinsuffizienz abzumildern.

Oxidative stress, NADPH oxidases, and arteries

ZusammenfassungDie Atherosklerose und ihre wichtigsten Komplikationen – Myokardinfarkt und Schlaganfall – sind die Hauptursachen für Tod und Behinderung in den USA und weltweit. Eine dramatische Zunahme bei Adipositas und Diabetes mellitus wird wahrscheinlich auch in Zukunft zu einer hohen Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen (CVD) und deren Auswirkungen auf das Gesundheitswesen führen. Große Fortschritte gibt es bei der Entwicklung neuer Therapien zur Senkung der Inzidenz von Atherosklerose und CVD, besonders bei der Behandlung der Hypercholesterinämie und Hypertonie. Der gemeinsame mechanistische Nenner bei vielen Risikofaktoren für CVD ist oxidativer Stress. Erst seit kurzem verfügen wir über Methoden, um die Schnittstelle zwischen oxidativem Stress und CVD im Tiermodell zu untersuchen. Die wichtigste Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (und damit für oxidativen Stress) in vaskulären Zellen sind die Formen der Nicotin - amidadenindinukleotidphosphat-Oxidase (NADPH-Oxidase). Die jüngsten Studien belegen eindeutig, dass 1. NADPH-Oxidasen im Tiermodell von grundlegender Bedeutung für Atherosklerose und Hypertonie sind und 2. der vaskuläre oxidative Stress, angesichts der gewebespezifischen Expression wichtiger Bestandteile der NADPH-Oxidase, ein Ziel bei der Prävention der CVD sein könnte.

Das Kolitis-assoziierte kolorektale Karzinom: Epidemiologie, Pathogenese und Früherkennung

Das Kolitis-assoziierte kolorektale Karzinom (KRK) ist für rund 5% aller KRK verantwortlich und das Erkrankungsrisiko ist bei einem Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (CED) gegenüber der Normalbevölkerung – zumindest nach älteren Analysen – geringgradig erhöht. Eine effektive anti-entzündliche Therapie scheint dieses Risiko zu reduzieren. Als Hauptrisikofaktoren gelten die Entzündung des gesamten Dickdarmes (Pankolitis), die Dauer der chronischen Darmentzündung sowie das Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis. Im Gegensatz zum sporadischen KRK existiert beim Kolitis-assoziierten KRK keine charakteristische Adenom-Karzinom-Sequenz. Nichtsdestotrotz können zahlreiche Zell- bzw. Gendefekte auch in der Pathogenese des Kolitis-assoziierten KRK nachgewiesen werden. Zudem spielen reaktive Sauerstoffspezies eine wichtige Rolle bei der Entstehung. Insbesondere bei Patienten mit Pankolitis sollten Vorsorgekoloskopien durchgeführt werden, da die Prognose des Kolitis-assoziierten KRK insgesamt schlecht ist.