Ataksje zwyrodnieniowe: wyzwania w badaniach klinicznych

Ataksje zwyrodnieniowe są bardzo niejednorodną grupą schorzeń, do której należą liczne choroby dziedziczne, a także jednostki chorobowe wyraźnie „sporadyczne”. Eksplozja odkryć dotyczących defektów genetycznych i odnoszących się do nich patomechanizmów doprowadziła nas na próg odkrycia istotnych metod leczenia niektórych, choć nie wszystkich, z tych chorób. Nadal brakuje wiedzy co do przyczyn choroby u sporego odsetka pacjentów. Ogólna rzadkość ataksji oraz jeszcze większa rzadkość występowania poszczególnych genetycznych jednostek chorobowych wraz z powolnym i zmiennym przebiegiem choroby oraz zmienne rokowanie w zestawieniu z gwałtownym rozwojem możliwych metod leczenia na horyzoncie, takich jak zastąpienie i wypłukiwanie genu, stawiają ataksje na unikalnej pozycji, odmiennej od podobnych chorób zwyrodnieniowych. Wydaje się, że tempo badań naukowych w laboratoriach nie pokrywa się z szybkością badań klinicznych i gotowością do prób klinicznych. Przegląd ten jest podsumowaniem poglądów autora na różne wyzwania badania translacyjnego w ataksjach i nadziei na pobudzenie dalszych pomysłów oraz dyskusji, jak rzeczywiście pomóc pacjentom.

Zakrzepica żył i zatok mózgowia – opis przypadku

Tło. Zakrzepica zatok żylnych (dural venous sinus thrombosis – DVST) stanowi istotny i trudny problem diagnostyczny ze względu na mało specyfi czny obraz kliniczny oraz zróżnicowaną dynamikę objawów. Celem niniejszego opisu przypadku jest uzasadnieniemożliwości wykorzystania sekwencji zależnej od podatności magnetycznej (susceptibility-weighted imaging – SWI) w skutecznym rozpoznawaniu DVST oraz w różnicowaniu jej potencjalnych powikłań. Opis przypadku. 38-letnia pacjentka została przyjęta do kliniki neurologii z powodu silnego bólu głowy z następczą utratą przytomności. Przy przyjęciu wykonano przeglądową tomografi ę komputerową (TK) głowy. Uzyskane obrazy oceniono jako prawidłowe. W 6. dobie hospitalizacji ze względu na nagłe pogorszenie stanu klinicznego oraz podwyższone wartości D-dimerów przeprowadzono jednofazowe badanie metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI). Stwierdzono poszerzenie zatoki strzałkowej górnej oraz obecność skrzepliny na odcinku około 55 mm. Ponadto w sekwencji FLAIR oraz T2-zależnej stwierdzonoobszary patologiczne w zakręcie zaśrodkowym. W związku z podejrzeniem wystąpienia zawału żylnego przeprowadzono sekwencję SWI, co pozwoliło na jego wykluczenie. Ustalono rozpoznanie przekrwienia żylnego. Wnioski. Analiza obrazu w sekwencji SWI pozwoliła na jednoznaczne wykluczenie udaru krwotocznego i umożliwiła kontynuowanie terapii przeciwzakrzepowej.

Część IV: Wpływ podawania zolmitryptanu w tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej na objawy migreny oraz zdolność do prowadzenia normalnego życia: badanie obserwacyjne po wprowadzeniu leku do obrotu w Niemczech

Zolmitryptan został opracowany w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej (orally disintegrating tablet – ODT), która natychmiast rozpuszcza się na języku i można ją przyjąć szybko, dogodnie i dyskretnie bez popijania. W tym 3-miesięcznym badaniu, bez grupy porównawczej, o charakterze obserwacyjnym, po wprowadzeniu leku do obrotu (post-marketing surveillance – PMS) 5570 lekarzy przepisało zolmitryptan ODT w dawce 2,5 mg 16 261 pacjentom chorym na migrenę. Spośród danych od 14 543 pacjentów, możliwych do oceny w analizie skuteczności, u 94% lek zmniejszył intensywność bólu głowy w ciągu 2 godz. od przyjęcia zolmitryptanu ODT w dawce 2,5 mg podczas pierwszego napadu. Trzydzieści pięć procent pacjentów zgłaszało poprawę w ciągu 30 min, a 7% pacjentów w ciągu 15 min. U większości pacjentów objawy migreny, poza bólem głowy, oraz wykonywanie zwykłych czynności dnia codziennego uległy poprawie w ciągu 2 godz. po przyjęciu zolmitryptanu ODT. Dziewięćdziesiąt jeden procent pacjentów do leczenia każdego napadu wymagało jedynie pojedynczej dawki zolmitryptanu ODT 2,5 mg. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów uważało, że zolmitryptan ODT wykazuje bardzo dobrą i dobrą skuteczność, a 96% stwierdziło, że tolerancja leku jest bardzo dobra lub dobra. W badaniu tym wykazano także, że 94% pacjentów będzie chciało kontynuować leczenie zolmitryptanem w przyszłości, a 81% pacjentów uważało, że możliwość przyjmowania ODT bez wody miała ważne lub bardzo ważne znaczenie. Podsumowując, zolmitryptan ODT wykazał dużą skuteczność i znakomitą tolerancję. Ponadto pacjenci uważali, że stosowanie zolmitryptanu ODT jest dogodne i łatwe, chcieli kontynuować jego przyjmowanie. Po przeprowadzeniu badań z grupą kontrolnąplacebo wyniki tego badania PMS dają wgląd w stosowanie zolmitryptanu ODT w warunkach bardziej odzwierciedlających normalne życie niż randomizowane badania kliniczne, jeszcze bardziej wykazując, że stanowi on wiarygodną i wygodną alternatywę dla tabletek konwencjonalnych.

Czy jest możliwa identyfi kacja osób z wysokim ryzykiem przewlekłej encefalopatii pourazowej? Postępy w rozumieniu patogenezy choroby

Spontaniczny nieurazowy krwotok śródmózgowy (intracerebral hemorrhage – ICH)jest związany z wysoką chorobowością oraz śmiertelnością na całym świecie i nie ma udowodnionego skutecznego leczenia. W większości przypadków krwiak powiększasię w ciągu 4 godz. od wystąpienia objawów, co jest związane z wczesnym pogorszeniem i złym efektem klinicznym. Kluczową rolę w ICH odgrywa bardzo wczesne leczenie hemostatyczne ograniczające ekspansję krwiaka. Pacjenci z towarzyszącymi zaburzeniami hemostazy mają większe ryzyko ekspansji krwiaka. Strategie lecznicze u pacjentów z ICH powinny obejmować odpowiednie interwencje w zależności od wywiadu stosowania leków przeciwkrzepliwych lub towarzyszącej koagulopatii. W ICH związanym z leczeniem przeciwpłytkowym zaleca się na podstawie umiarkowanie wiarygodnych danych przerwanie leczenia przeciwpłytkowego i przetoczenie płytek krwi u pacjentów, którzy mają być poddani zabiegowi neurochirurgicznemu. W ICH związanym ze stosowaniem antagonistów witaminy K zaleca się podanie pacjentom z INR > 1,4 raczej 3-czynnikowych lub 4-czynnikowych koncentratów kompleksu protrombiny (prothrombin complex concentrates – PCC) niż świeżo mrożonego osocza. U pacjentów z ICH związanym z nowymi lekami przeciwkrzepliwymi zaleca się podanie węgla aktywowanego tym, u których nie upłynęły 2 godz. od przyjęcia leku. Idarucizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko dabigatranowi (bezpośredni inhibitor trombiny), jest zarejestrowany przez FDA w sytuacjach zagrażających życiu. Jeśli idarucizumab nie jest dostępny lub jeśli krwotok jest związany z innym niż dabigatran bezpośrednim inhibitorem trombiny, należy podać aktywowany PCC (50 U/kg) lub 4-czynnikowy PCC (50 U/kg) pacjentom z ICH związanym z bezpośrednimi inhibitorami trom biny (direct thrombin inhibitors – DTI). W przypadku ICH związanym z inhibitorem czynnika Xa preferowane jest podanie 4-czynnikowego PCC lub aPCC zamiast rekombinowanego czynnika VIIa z powodu niższego ryzyka zakrzepowych zdarzeń niepożądanych.

Hemostaza w krwotoku wewnątrzczaszkowym

Spontaniczny nieurazowy krwotok śródmózgowy (intracerebral hemorrhage – ICH) jest związany z wysoką chorobowością oraz śmiertelnością na całym świecie i nie ma udowodnionego skutecznego leczenia. W większości przypadków krwiak powiększasię w ciągu 4 godz. od wystąpienia objawów, co jest związane z wczesnym pogorszeniem i złym efektem klinicznym. Kluczową rolę w ICH odgrywa bardzo wczesne leczenie hemostatyczne ograniczające ekspansję krwiaka. Pacjenci z towarzyszącymi zaburzeniami hemostazy mają większe ryzyko ekspansji krwiaka. Strategie lecznicze u pacjentów z ICH powinny obejmować odpowiednie interwencje w zależności od wywiadu stosowania leków przeciwkrzepliwych lub towarzyszącej koagulopatii. W ICH związanym z leczeniem przeciwpłytkowym zaleca się na podstawie umiarkowanie wiarygodnych danych przerwanie leczenia przeciwpłytkowego i przetoczenie płytek krwi u pacjentów, którzy mają być poddani zabiegowi neurochirurgicznemu. W ICH związanym ze stosowaniem antagonistów witaminy K zaleca się podanie pacjentom z INR > 1,4 raczej 3-czynnikowych lub 4-czynnikowych koncentratów kompleksu protrombiny (prothrombin complex concentrates – PCC) niż świeżo mrożonego osocza. U pacjentów z ICH związanym z nowymi lekami przeciwkrzepliwymi zaleca się podanie węgla aktywowanego tym, u których nie upłynęły 2 godz. od przyjęcia leku. Idarucizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko dabigatranowi (bezpośredni inhibitor trombiny), jest zarejestrowany przez FDA w sytuacjach zagrażających życiu. Jeśli idarucizumab nie jest dostępny lub jeśli krwotok jest związany z innym niż dabigatran bezpośrednim inhibitorem trombiny, należy podać aktywowany PCC (50 U/kg) lub 4-czynnikowy PCC (50 U/kg) pacjentom z ICH związanym z bezpośrednimi inhibitorami trom biny (direct thrombin inhibitors – DTI). W przypadku ICH związanym z inhibitorem czynnika Xa preferowane jest podanie 4-czynnikowego PCC lub aPCC zamiast rekombinowanego czynnika VIIa z powodu niższego ryzyka zakrzepowych zdarzeń niepożądanych.