A Phase 1 Dose-Escalation Study of LH031, a Kinesin Spindle Protein Inhibitor, in Patients with Refractory/Resistance Multiple Myeloma

PURPOSE: Kinesin spindle protein is an attractive target for cancer treatment since it plays an important role in mitosis without directly affecting microtubules. LH031 is a highly selective inhibitor of kinesin spindle protein, which has demonstrated preclinical antimyeloma activity.. This phase 1 study was conducted to evaluated dose limiting toxicities (DLTs) and determined a maximum tolerated dose (MTD) for LH031 in Chinese patients with Refractory/Resistance Multiple Myeloma (RRMM).The pharmacokinetics (PK) and preliminary efficacy of LH031 were also evaluated. METHODS: A non-randomized, single-center, open-label, dose-escalation phase 1 trial was conducted to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of single or multiple escalation dose (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg) of LH031 given as schedule of oral once a day. LH031 was administered on Day 1~5 of each week for 3 weeks (21 days) per cycle. A standard 3+3 dose escalation design was employed. An expansion cohort was conducted at the MTD. Pharmacokinetics was evaluated in plasma. A major efficacy evaluation was performed at the end of each treatment cycle. RESULTS: The study is still on going, at present there are 6 patients received LH031 and completion of all visits, divided equally into 20mg and 30mg cohort. Patients in each cohort had received a median of 6 prior therapies. DLTs reported in two patients dosed at 30mg. Both of the DLTs were neutropenia. The most commonly reported treatment-related AEs were hematological toxicity (e.g. neutropenia, lymphocytopenia, leukocytopenia) that were similar to other Eg5 inhibitors. The main severe adverse events (CTCAE grade 3 or 4) in the 20mg and 30 mg dose groups were leukocytopenia and neutropenia, and they were all reversible. Neurotoxicity related to LH031 was not observed. Efficacy data demonstrated that the best response was Stable Disease(SD) and Disease Control Rate (DCR, ≥SD[≥8 weeks]) was 50%. The longest treatment time was 177 days, even though PFS was determined according to the last tumor evaluation before the COVID period (D88). The PK data shows that T1/2 are approximately 20h in Chinese patients, which is longer than Caucasian (10h); Chinese AUC for 20mg is also higher than that of Caucasian (1996 h*ng/ml vs. 476 h*ng/ml) ; the exposure at 20mg dose group is close to that at 50 mg dose in Caucasian. These PK parameter indicates that the elimination of LH031 is slower in Chinese patients compared with Caucasian. CONCLUSIONS: The current phase 1 study showed that LH031 was an accepted safety profile at 20mg. DLTs was expected and reversible. MTD is to be determined by recruiting 3 more subjects at 20mg dose. It demonstrated that the elimination rate of LH031 in Chinese patients was slower than Caucasian. The monotherapy showed some benefit to RRMM, Phase 2 clinical trials are being planned to include various combination therapies with existing treatments (e.g. lenalidomide, dexamethasone, bortezomib) for MM to benefit more potential refractory/resistance MM patients. Disclosures Song: Link Health Group: Current Employment.

A phase I/II study of PI3Kinase inhibition with copanlisib combined with the anti-PD-1 antibody nivolumab in relapsed/refractory solid tumors with expansions in MSS colorectal cancer.

TPS4114 Background: Certain somatic mutations are thought to promote immune evasion and resistance to immunotherapy. PIK3CA was identified in an in vivo genomic screen for mechanisms of resistance to anti-PD1 therapy. MC38 cells (murine colon adenocarcinoma) were engineered to express a library of human cancer-associated mutations from TCGA. Resultant tumors in vivo were exposed to immune pressure with anti-PD1 therapy. Cells that proliferated were then analyzed for mutations that impart immune resistance. Multiple activating mutations in PIK3CA conferred resistance to anti-PD1 therapy. Coadministered PI3K inhibition reversed this resistance. Multiple studies have shown the impact of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway on the tumor microenvironment, and 20% of colorectal cancer (CRC) tumors have an activating mutation of PI3K. Methods: A multi-center, open-label, phase I/II study with the combination copanlisib and nivolumab, a PD1 inhibitor, in relapsed/refractory solid tumors with expansions in relapsed/refractory microsatellite-stable (MSS) CRC was developed. Copanlisib is an inhibitor of PI3K and exhibits its most potent inhibitory effect on the isoforms PI3Kα and PI3Kδ. The first phase seeks to determine the maximum tolerated dose (MTD) of copanlisib with fixed dose nivolumab of 480 mg given every 4 weeks. Following determination of the MTD the second phase seeks to determine the 6-month objective response rate of the combination in MSS CRC patients and contains two cohorts 1) PIK3CA wildtype, 2) PIK3CA mutated. The study is planned with 21 evaluable subjects per cohort and allows early termination for lack of efficacy. Tumor assessments will be made using RECIST 1.1. Patients will have a pre-treatment biopsy followed by nivolumab on Day 1 of each 4 week cycle and copanlisib on Day 1, 8 and 15. A second biopsy will occur after six weeks. Eligibility criteria includes completed NGS for PI3K status, and patients must have received at least 2 prior lines of standard therapy. Patients can not have received a prior checkpoint inhibitor or PI3K inhibitor. Secondary and exploratory objectives, in addition to survival and safety outcomes, include exploring immune cell subsets in the local tumor microenvironment and in the peripheral circulation, as well as investigating immune activation and suppressive pathways through RNA expression and additional NGS techniques. The clinical study was activated in January 2019 (NCT03711058). Clinical trial information: NCT03711058 .

Caractérisation d’Escherichia coli résistant aux antibiotiques dans différents systèmes avicoles de la province de l’Est et de la ville de Kigali au Rwanda

La résistance aux antibiotiques est devenue une préoccupa­tion de santé publique mondiale car un grand nombre de bactéries résistantes émergent continuellement. Les animaux ont été signalés comme l’une des sources de bactéries résistantes aux antibiotiques qui peuvent être transférées aux humains. Afin d’enrichir les données sur la résistance aux antibiotiques chez les animaux au Rwanda, une étude transversale a été menée dans la province de l’Est et dans la ville de Kigali pour isoler Escherichia coli présent dans des élevages de volailles en plein air et dans des élevages commerciaux. Des échan­tillons de matières fécales ont été prélevés dans 294 fermes avicoles et des souches d’E. coli ont été isolées et identifiées. Au total, 241 isolats d’E. coli ont été soumis à un test de sen­sibilité aux antibiotiques en utilisant cinq antibiotiques (gen­tamicine, streptomycine, rifampicine, doxycycline et érythro­mycine). L’utilisation d’antibiotiques chez les volailles était faible dans les élevages de volaille en plein air (30,9 %) com­parativement aux élevages de poules pondeuses et de pou­lets de chair (100 %). Parmi les 151 éleveurs qui ont déclaré utiliser des antibiotiques chez les volailles, près de la moitié (49,7 %) ont toujours utilisé des antibiotiques sur ordonnance vétérinaire. Sur les 241 isolats d’E. coli, 43,2 % présentaient une résistance multiple à quatre des cinq antibiotiques testés. Presque tous les isolats (98,8 %) étaient résistants à l’érythro­mycine, 78,8 % étaient résistants à la streptomycine, 77,6 % étaient résistants à la doxycycline, 69,3 % étaient résistants à la rifampicine et quelques-uns seulement étaient résistants à la gentamicine (3,7 %). Aucune différence significative statis­tiquement n’a été observée en ce qui concerne la résistance des isolats aux antibiotiques selon le type de système d’éle­vage. Toutefois, la résistance des isolats à la doxycycline a été significativement plus élevée dans les fermes où l’utilisa­tion d’antibiotiques a été signalée (84 %) que dans les fermes où l’utilisation d’antibiotiques n’a pas été signalée (70 %). La résistance aux antibiotiques d’E. coli observée montre l’exis­tence d’une source potentielle de résistance qui peut être transférée aux bactéries pathogènes et avoir un impact sur les humains et les animaux.

Etude de l'implication du système d'efflux EmrAB dans la multirésistance chez Salmonella enterica Typhimuriu

Salmonella est un responsable majeur des cas de toxi-infection d'origine alimentaire. Malgré la diminution de l'incidence des salmonelloses ces dernières années, une augmentation du nombre des souches résistantes aux antibiotiques est observée. La résistance simultanée à plusieurs familles d'antibiotiques est particulièrement importante chez le sérotype Typhimurium de lysotype DT104. La résistance multiple est due à des mécanismes spécifiques associés et au mécanisme d'efflux actif plurispécifique. L'efflux permet à la bactérie de diminuer sa concentration intracellulaire en composés toxiques et ainsi de survivre dans un environnement hostile. Chez les entérobactéries, parmi les différents transporteurs identifiés, AcrB joue un rôle important dans la résistance multiple en fonctionnant en système d'efflux tripartite AcrAB-TolC. Cependant, chez S. Typhimurium, un autre transporteur que AcrB semble jouer un rôle important, en association avec TolC, dans la résistance aux sels biliaires. EmrB, un transporteur de la famille MFS pourrait jouer ce rôle, ainsi, des mutants inactivés au niveau du gène emrB et du gène codant le régulateur transcriptionnel, emrR ont été construits. Les tests de sensibilité aux antibiotiques et aux sels biliaires n'ont pas montré de différence significative entre la souche parentale et les mutants. La complémentation avec le gène emrB n'a pas permis d'amplifier le fragment attendu, pour chacun des clones testés.