Decision-making with multiple correlated binary outcomes in clinical trials

Clinical trials often evaluate multiple outcome variables to form a comprehensive picture of the effects of a new treatment. The resulting multidimensional insight contributes to clinically relevant and efficient decision-making about treatment superiority. Common statistical procedures to make these superiority decisions with multiple outcomes have two important shortcomings, however: (1) Outcome variables are often modeled individually, and consequently fail to consider the relation between outcomes; and (2) superiority is often defined as a relevant difference on a single, on any, or on all outcome(s); and lacks a compensatory mechanism that allows large positive effects on one or multiple outcome(s) to outweigh small negative effects on other outcomes. To address these shortcomings, this paper proposes (1) a Bayesian model for the analysis of correlated binary outcomes based on the multivariate Bernoulli distribution; and (2) a flexible decision criterion with a compensatory mechanism that captures the relative importance of the outcomes. A simulation study demonstrates that efficient and unbiased decisions can be made while Type I error rates are properly controlled. The performance of the framework is illustrated for (1) fixed, group sequential, and adaptive designs; and (2) non-informative and informative prior distributions.

A modelling approach for correlated binary outcomes

Σκοπός της παρούσης διατριβής είναι η συμβολή στην μοντελοποίηση της δομής συσχέτισης μεταξύ δυαδικών δεδομένων κοινής ομάδας. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε βασίζεται σε μια αναπαράσταση της από κοινού πιθανότητας όπου η συσχέτιση των παρατηρήσεων κάθε ομάδας έχει ενσωματωθεί ως συνάρτηση μιας παραμέτρου και των περιθωριακών πιθανοτήτων των μελών της ομάδας, με το επιστημονικό ενδιαφέρον να επικεντρώνεται στην παράμετρο συσχετισμού καθώς και στους συντελεστές της παλινδρόμησης που αντιστοιχούν στις περιθωριακές πιθανότητες των δυαδικών παρατηρήσεων. Μια κατασκευαστική τεχνική που έχει προταθεί από τους Oman και Zucker χρησιμοποιείται ώστε να οριστούν δυαδικές μεταβλητές με δεδομένες περιθωριακές πιθανότητες και με απλές παραμετρικές δομές για τη συσχέτιση μεταξύ των ζευγών των παρατηρήσεων, οι οποίες προκύπτουν από τις κοινές πιθανότητες των μεταβλητών. Συγκεκριμένα, η παράμετρος που συνδέεται με τη συσχέτιση εκφράζει τη σχετική θέση της από κοινού πιθανότητας ζεύγους παρατηρήσεων μεταξύ της ανεξαρτησίας και της μέγιστης συσχέτισης. Επιπλέον, είναι μια μέθοδος κοινής πιθανοφάνειας που χρησιμοποιεί την αναπαράσταση του Bahadur, η οποία βασίζεται στην αποσύνθεση της από κοινού κατανομής στην κατανομή υπό ανεξαρτησία και σε ένα διορθωτικό παράγοντα που ενσωματώνει τη συσχέτιση εντός των ομάδων. Στο τρέχον πρότυπο θα χρησιμοποιηθεί η προσέγγιση 2ης τάξης, όπου υιοθετείται η υπόθεση των μηδενικών συσχετίσεων τάξης μεγαλύτερης του δύο. Για την εκτίμηση των παραμέτρων του μοντέλου χρησιμοποιούνται Μπεϋζιανές μέθοδοι εκτίμησης MCMC, λόγω δυσκολίας προσέγγισης μέσω αναλυτικών μεθόδων εκτίμησης. Εξετάζονται διάφορα σχήματα μοντελοποίησης της παραμέτρου συσχέτισης με τα πιο αποτελεσματικά από αυτά να είναι το απλό μοντέλο όπου όλες οι ομάδες έχουν κοινή παράμετρο συσχέτισης και το μοντέλο που η παράμετρος συσχέτισης μοντελοποιείται ως συνάρτηση ενός γραμμικού συνδυασμού ανεξάρτητων μεταβλητών. Περαιτέρω μοντέλα έχουν εξεταστεί όπου οι περιθωριακές πιθανότητες επηρεάζονται μέσω τυχαίων επιδράσεων παρατηρήσεως ή ομάδας, ή η παράμετρος συσχετισμού επηρεάζεται από τυχαία επίδραση της ομάδας, αλλά προέκυψαν ζητήματα σύγκλισης. Η απόδοση των μοντέλων εξετάστηκε σε προσομοιωμένα και πραγματικά σύνολα δεδομένων.

A model for meta-analysis of correlated binary outcomes: The case of split-body interventions

In several areas of clinical research, it is common for trials to assign different sites of the participants’ bodies to different interventions. For example, a randomized controlled trial comparing surgical techniques for correcting myopia may randomize each eye of a participant to a different operation. Under such bilateral (‘split-body’) interventions, the observations from each participant are correlated. It is challenging to account for these correlations at the meta-analysis level, especially when the outcome is rare. Here, we present a meta-analysis model based on the bivariate binomial distribution. Our model can synthesize studies on patients who received one intervention at one body site, patients who received two interventions at different sites or a mixture of these two groups. The model can analyse studies with zero events in one or both treatment arms and can handle the case of incomplete data reporting. We use simulations to assess the performance of our model and to compare it with the bivariate beta-binomial model. In the case of bilateral interventions, our model performed well and outperformed the bivariate beta-binomial model in all scenarios explored. We illustrate our methods using two previously published meta-analyses from the fields of orthopaedics and ophthalmology. We conclude that our model constitutes a useful new tool for the meta-analysis of binary outcomes in the presence of split-body interventions.