scholarly journals Targeting specificity of dendritic cells on breast cancer stem cells: in vitro and in vivo evaluations

2015 ◽  
pp. 323 ◽  
Author(s):  
Phuc Pham ◽  
Sinh Nguyen ◽  
Viet Pham ◽  
Ngoc Phan ◽  
Huyen Nguyen ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Dendritic Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Breast Cancer Stem Cells

scholarly journals The role of ProMyelocytic Leukemia (PML) protein in breast cancer and breast cancer stem cells

2018 ◽  
Author(s):  
Νικολέτα-Νίκη Σαχίνη
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Promyelocytic Leukemia ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Forkhead Box ◽  
Forkhead Box M1

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πιο συχνή μορφή καρκίνου στις γυναίκες. Πρόκειται για μια ετερογενή ασθένεια όσον αφορά το φαινότυπό της και το γενετικό της υπόβαθρο. Καρκινικά χαρακτηριστικά, όπως ο ρυθμός πολλαπλασιασμού, η διεισδυτικότητα, η μεταστατικότητα, η ανθεκτικότητα στα φάρμακα και συγκεκριμένες ογκογόνες μεταλλαγές διαφέρουν μεταξύ περιπτώσεων καρκίνου του μαστού. Τέτοιου είδους ετερογένεια (ενδο-ογκική και δι-ογκική) μεταξύ των όγκων προκύπτει από στοχαστικές γενετικές και επιγενετικές αλλαγές οι οποίες προσδίδουν κληρονομήσιμες φαινοτυπικές και λειτουργικές διαφορές μεταξύ των καρκινικών κυττάρων. Παρ’ όλο που υπάρχουν θεραπευτικά σχήματα που αντιμετωπίζουν επιτυχώς την ασθένεια, η ετερογενής της φύση την καθιστά δύσκολο θεραπευτικό στόχο. Επομένως, η κατανόηση των παθογενετικών και μοριακών μηχανισμών οι οποίοι διέπουν τη νόσο και τους διαφορετικούς υποτύπους της είναι απαραίτητη για την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών στόχων και το σχεδιασμό εξατομικευμένης θεραπείας.Η πρωτεΐνη της προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (PML) περιγράφεται συνήθως ως ογκοκατασταλτικός παράγοντας λόγω των προ-αποπτωτικών, ανασταλτικών του κυτταρικού κύκλου και προγηραντικών ιδιοτήτων της. Συνεπώς, η έκφρασή της απουσιάζει από πρωτοπαθή δείγματα διαφόρων νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του μαστού. Παρ’ όλα αυτά σε πρόσφατες βιβλιογραφικές αναφορές η PML χαρακτηρίζεται ως ογκογόνος παράγοντας. Συγκεκριμένα, στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, σε γλοιοβλαστώματα και σε ορισμένες περιπτώσεις τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού η PML εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα. Οι προ-ογκογόνες ιδιότητες της PML φαίνεται να σχετίζονται με τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου των φυσιολογικών και καρκινικών βλαστοκυττάρων αλλά και τη διατήρηση της αυτο-ανανέωσης, μέσω μεταβολικών οδών π.χ. οξείδωση των λιπαρών οξέων. Επομένως, προκύπτει ότι υπό συγκεκριμένες συνθήκες η PML έχει διττό ρόλο στην ογκογένεση εκδηλώνοντας ογκοκατασταλτική ή ογκογόνα δράση.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αποσαφήνιση των μοριακών και επιγενετικών μηχανισμών με τους οποίους η PML ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τα μονοπάτια αυτό-ανανέωσης στον καρκίνο του μαστού. Τα πειραματικά μας δεδομένα υποστηρίζουν ότι η υπερέκφραση (ΥΕ) της PML αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και μπλοκάρει τον κυτταρικό κύκλο της τριπλά αρνητικά κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού, MDA-MB-231. Από την ανάλυση του μεταγραφικού προφίλ αυτών των κυττάρων προκύπτει ότι σημαντικά σηματοδοτικά μονοπάτια και βιολογικές λειτουργίες, όπως και οι ρυθμιστές τους, διαταράσσονται μετά από ΥΕ PML. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι πολλά από τα γονίδια σχετιζόμενα με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των οποίων η έκφραση μειώνεται μετά από ΥΕ PML είναι και, θετικά, ρυθμιζόμενοι στόχοι του μεταγραφικού παράγοντα FOXM1 (Forkhead Box M1). Η λειτουργική αλληλεπίδραση της PMLIV με την επικράτεια πρόσδεσης του FOXM1 στο DNA, καθώς και η μείωση του FOXM1 σε επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης, υποδεικνύουν ότι η PMLIV είναι ένας καταστολέας του FOXM1. Επιπλέον, δείξαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει το μεταγραφικό πρόγραμμα του μεταγραφικού παράγοντα, FOXO3, o οποίος δρα ανοδικά του FOXM1. Συμπερασματικά, προτείνουμε ότι η PML επηρεάζει την ισορροπία των FOXO3 και FOXM1 μεταγραφικών προγραμμάτων στοχεύοντας διακριτά υποσύνολα γονιδίων. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι υψηλά επίπεδα PML μπορούν να επηρεάσουν ταυτόχρονα ποικίλα σηματοδοτικά μονοπάτια στοχεύοντας τον άξονα FOXO3-FOXM1, ο οποίος συνδέει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (FOXM1) με την απόπτωση, διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μηχανισμούς επιβίωσης (FOXO3). Βρήκαμε ακόμη ότι εκτός από τους FOXO3 και FOXM1, η ΥΕ PML στοχεύει κι άλλους καίριους μεταγραφικούς παράγοντες (NFYA,E2F,TBP) με γενικό ρόλο στη μεταγραφή και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Συνεπώς, θεωρούμε ότι η PMLIV ΥΕ επιδρά σε σημαντικές βιολογικές διεργασίες μέσω ενός σύνθετου δικτύου μεταγραφικών παραγόντων και επιγενετικών αλλαγών. Αρχικά πειράματα PMLIV YE σε κύτταρα διαφορετικού τύπου καρκίνου του μαστού, τα Τ47D, έδειξαν ότι η PMLIV YE οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αλλά προκαλεί και διαφορετικές αποκρίσεις σε σχέση με τα MDA-MB-231 κύτταρα.Μελετήσαμε ακόμη το ρόλο της PMLIV σε βλαστικά καρκινικά κύτταρα του μαστού. Παρατηρήσαμε ότι η PMLIV YE μειώνει την ικανότητα σχηματισμού ογκοσφαιρών στην καρκινική σειρά MDA-MB-231, υποδηλώνοντας ότι η PMLIV μειώνει την αυτό-ανανέωση των βλαστικών καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, ερευνήσαμε την επίδραση της PMLIV σε απομονωμένους, με βάση την έκφραση των επιφανειακών δεικτών EpCAM/CD24, υποπληθυσμούς καρκινικών κυττάρων και διαπιστώσαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση του επιθηλίου, στην επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση, στον πολλαπλασιασμό και στη βλαστικότητα του κάθε υποπληθυσμού, καθώς και την ικανότητα αυτο-ανανέωσης η οποία καθορίστηκε in vitro με τη δοκιμασία σφαιρογένεσης και in vivo με ξενομοσχεύματα. Επομένως, τα αρχικά μας δεδομένα, σε αντίθεση με προηγούμενες αναφορές, υποστηρίζουν την άποψη ότι πολύ ογκογόνοι κυτταρικοί υποπληθυσμοί εμπίπτουν σε περισσότερους από έναν EpCAM/CD24 υπότυπους οι οποίοι επηρεάζονται από την PMLIV με διαφορετικό τρόπο.Συμπερασματικά, η ερευνά μας δίνει πληροφορίες για τη ρύθμιση της ανάπτυξης των όγκων από την PML στον καρκίνο του μαστού. Προσδιορίσαμε τους FOXO3 και FOXM1 σαν αλληλεπιδρώντες παράγοντες της PML, οι οποίοι προσδιορίζουν και το λειτουργικό αποτέλεσμα της PML στο κυτταρικό υπόβαθρο των MDA-MB-231 κυττάρων και αναδείξαμε έναν καινούριο, ρυθμιστικό άξονα στον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του μαστού, PML/FOXO3/FOXM1, ο οποίος μπορεί να είναι θεραπευτικός στόχος. Επιπλέον, οι αρχικές παρατηρήσεις στα T47D κύτταρα, ενισχύουν την άποψη περί κυτταρικού υποβάθρου εξαρτώμενης δράσης της PML. Η PMLIV YE επηρέασε πολύ λιγότερο τη δημιουργία σφαιρών, ένδειξη αυτο-ανανέωσης, στα T47D σε σχέση με τα MDA-MB-231. Επιπλέον, συγκρίνοντας το μεταγραφικό προφίλ των δύο κυτταρικών σειρών, οι οποίες αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς μοριακούς υποτύπους του καρκίνου του μαστού, μετά από PMLIV YE διαπιστώσαμε ότι η PMLIV επηρεάζει τόσο κοινές αλλά και διακριτές ομάδες γονιδίων. Προτείνουμε ότι η PML ευνοεί τόσο την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου όσο και μηχανισμούς επιβίωσης σε διαφορετικό βαθμό, ο οποίος καθορίζεται από το εκάστοτε γενετικό και επιγενετικό υπόβαθρο των κυττάρων.

scholarly journals Repurposing of Fluvastatin as an Anticancer Agent against Breast Cancer Stem Cells via Encapsulation in a Hyaluronan-Conjugated Liposome

Pharmaceutics ◽  
2020 ◽  
Vol 12 (12) ◽  
pp. 1133
Author(s):  
Ji Yu ◽  
Dae Shin ◽  
Jin-Seok Kim
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Cancer Cells ◽  
Breast Cancer Cells ◽  
Body Weight Loss ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Anticancer Efficacy

Fluvastatin (FLUVA), which is a common anti-hypercholesterolemia drug, exhibits potential anticancer activity as it suppresses the proliferation, angiogenesis, and metastasis of breast cancer cells via inhibiting 3-hydroxy-methyl glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. In this study, hyaluronan-conjugated FLUVA-encapsulating liposomes (HA-L-FLUVA) were evaluated for their anticancer efficacy in vitro and in vivo. The particle size, zeta potential, and encapsulation efficiency of HA-L-FLUVA were 158.36 ± 1.78 nm, −24.85 ± 6.26 mV, and 35%, respectively. Growth inhibition of breast cancer stem cells (BCSCs) by HA-L-FLUVA was more effective than that by free FLUVA. The half maximal inhibitory concentration (IC50) values of FLUVA, L-FLVUA, and HA-L-FLUVA were 0.16, 0.17, and 0.09 μM, respectively. The in vivo anticancer effect of HA-L-FLUVA in combination with doxorubicin (DOX) was more effective than that of free FLUVA, free DOX, and HA-L-FLUVA. The longest survival of mice was achieved by treatment with FLUVA (15 mg/kg) and HA-L-FLUVA (15 mg/kg) + DOX (3 mg/kg), followed by HA-L-FLUVA (15 mg/kg), Dulbecco’s phosphate buffered saline, and DOX (3 mg/kg). No more than 10% body weight loss was observed in the mice injected with FLUVA, indicating that the drug was not toxic. Taken together, these results indicate that HA-L-FLUVA could serve as an effective anticancer drug by inhibiting the growth of both breast cancer cells and cancer stem cells.

scholarly journals Construction and Identification of New Molecular Markers of Triple-Negative Breast Cancer Stem Cells

2021 ◽  
Vol 11 ◽  
Author(s):  
Tingting Liu ◽  
Hongyue Wang ◽  
Zhiyong Liu ◽  
Jing Zhang ◽  
Yan Liu ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Flow Cytometry ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Cell Line ◽  
Screening Method ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Positive Phage

Objective: We screened the TNBC stem cells using phage display (PD) and acquired the specific binding clones; and then the positive phage DNAs were amplified and extracted, synthesized with specific polypeptides, and labeled with fluorescein isothiocyanate (FITC). Finally, we identified the specificity of the polypeptides in vitro and in vivo.Methods: Human breast cancer cell line MDA-MB-231 and human mammary gland cell line hs578bst were chosen in our study, and MDA-MB-231 breast cancer stem cells (BCSCs) were cultured and identified by flow cytometry. The phage peptide library was screened using MDA-MB-231 BCSCs, the positive phage clones were identified by ELISA, and the DNA of the positive phages was extracted and sent to a biotechnology company for sequencing. According to the sequencing results, a specific polypeptide was synthesized and labeled with FITC. In the end, the specificity of a polypeptide to BCSCs was identified in vivo and in vitro.Results: The MDA-MB-231 BCSCs were cultured and enriched with the “serum and serum-free alternate” method. The BCSCs were found to have characteristics of CD44+/CD24−/low epithelial surface antigen (ESA) and ALDH+ with flow cytometry. The phage was enriched to 200-fold after three rounds of screening for MDA-MB-231 BCSCs. The positive phages were sequenced; then a polypeptide named M58 was synthesized according to sequencing results. Polypeptide M58 has a specific affinity to MDA-MB-231 BCSCs in vivo and in vitro.Conclusion: Specific polypeptides binding to MDA-MB-231 BCSCs were screened out by PD screening method, which laid a theoretical foundation for the targeted therapy and further research of BCSCs.

Abstract 2173: Sulforaphane suppresses the growth of triple-negative breast cancer stem cells in vitro and in vivo

2016 ◽  
Author(s):  
Nadia P. Castro ◽  
Maria Cristina Rangel ◽  
Anand S. Merchant ◽  
Karen Saylor ◽  
David Salomon ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Triple Negative Breast Cancer ◽  
Triple Negative ◽  
Breast Cancer Stem Cells

scholarly journals O-Acetyl-GD2 as a Therapeutic Target for Breast Cancer Stem Cells

2022 ◽  
Vol 12 ◽  
Author(s):  
Jing-Yan Cheng ◽  
Jung-Tung Hung ◽  
Juway Lin ◽  
Fei-Yun Lo ◽  
Jing-Rong Huang ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Tumor Growth ◽  
Dependent Manner ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Lipid Molecule ◽  
Mammosphere Formation

SynopsisA sugar-lipid molecule called OAcGD2 is a novel marker for breast cancer stem cells. Treatment with anti-OAcGD2 mAb8B6 may have superior anticancer efficacy by targeting cancer stem cells, thereby reducing metastasis and recurrence of cancer.BackgroundCancer stem cells (CSCs) that drive tumor progression and disease recurrence are rare subsets of tumor cells. CSCs are relatively resistant to conventional chemotherapy and radiotherapy. Eradication of CSCs is thus essential to achieve durable responses. GD2 was reported to be a CSC marker in human triple-negative breast cancer, and anti-GD2 immunotherapy showed reduced tumor growth in cell lines. Using a specific anti-OAcGD2 antibody, mAb8D6, we set out to determine whether OAcGD2+ cells exhibit stem cell properties and mAb8D6 can inhibit tumor growth by targeting OAcGD2+CSCs.MethodOAcGD2 expression in patient-derived xenografts (PDXs) of breast cancer was determined by flow cytometric analyses using mAb8D6. The stemness of OAcGD2+ cells isolated by sorting and the effects of mAb8B6 were assessed by CSC growth and mammosphere formation in vitro and tumor growth in vivo using PDX models.ResultWe found that the OAcGD2 expression levels in six PDXs of various molecular subtypes of breast cancer highly correlated with their previously defined CSC markers in these PDXs. The sorted OAcGD2+ cells displayed a greater capacity for mammosphere formation in vitro and tumor initiation in vivo than OAcGD2− cells. In addition, the majority of OAcGD2+ cells were aldehyde dehydrogenase (ALDH+) or CD44hiCD24lo, the known CSC markers in breast cancer. Treatment of PDXs-bearing mice with mAb8B6, but not doxorubicin, suppressed the tumor growth, along with reduced CSCs as assessed by CSC markers and in vivo tumorigenicity. In vitro, mAb8B6 suppressed proliferation and mammosphere formation and induced apoptosis of OAcGD2+ breast cancer cells harvested from PDXs, in a dose-dependent manner. Finally, administration of mAb8B6 in vivo dramatically suppressed tumor growth of OAcGD2+ breast CSCs (BCSCs) with complete tumor abrogation in 3/6 mice.ConclusionOAcGD2 is a novel marker for CSC in various subtypes of breast cancer. Anti-OAcGD2 mAb8B6 directly eradicated OAcGD2+ cells and reduced tumor growth in PDX model. Our data demonstrate the potential of mAb8B6 as a promising immunotherapeutic agent to target BCSCs.

Effects of an mTOR inhibitor RAD001 on human breast cancer stem cells in vitro and in vivo.

2011 ◽  
Vol 29 (15_suppl) ◽  
pp. e11514-e11514 ◽  
Author(s):  
J. Zhang ◽  
X. b. Zhang ◽  
Y. Liu ◽  
J. j. Liu ◽  
Y. Ma ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Human Breast Cancer ◽  
Mtor Inhibitor ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Human Breast
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document