scholarly journals Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός φαρμακομορφών για παρειακή χορήγηση με τη χρήση δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης

2020 ◽  
Author(s):  
Γεώργιος Ελευθεριάδης

Η εξατομίκευση της θεραπείας αποτελεί μια συνεχώς εξελισσόμενη προσέγγιση στις επιστήμες υγείας, η οποία διερευνάται ενδελεχώς από την παγκόσμια ερευνητική κοινότητα με γνώμονα την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων και θεραπευτικών μεθόδων, καθώς και τη γενικότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής του συνόλου των ατόμων της σύγχρονης κοινωνίας. Στο πλαίσιο της εξατομίκευσης της θεραπείας, ο ασθενής αντιμετωπίζεται ως μονάδα, και λόγω αυτού λαμβάνονται υπόψη φυσιολογικοί παράγοντες του ασθενούς, όπως το φύλο, η ηλικία, οι καθημερινές συνήθειες, αλλά και ειδικοί παράγοντες που σχετίζονται με ιδιαίτερες πληθυσμιακές ομάδες, όπως είναι τα βρέφη και οι ηλικιωμένοι. Μέσω της εξατομίκευσης προβλέπεται η μεταβλητότητα των συμπτωμάτων του εκάστοτε ασθενούς, τα προσαρμοσμένα δοσολογικά σχήματα τα οποία απαιτούνται κατά περίπτωση, και η συγχορήγηση περισσοτέρων της μίας δραστικών ουσιών. Καθοριστικό παράγοντα προς της υιοθέτηση της εξατομίκευσης στις θεραπευτικές προσεγγίσεις αποτέλεσε η ανάπτυξη τεχνολογιών αιχμής στον τομέα των διεργασιών μορφοποίησης, όπως οι τεχνολογίες δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης. Ταυτόχρονα, ένα μεγάλο εύρος της διενεργούμενης έρευνας παγκοσμίως έχει προσανατολιστεί προς την περαιτέρω βελτίωση αυτών των τεχνολογιών, με στόχο την ανάπτυξη υβριδικών μεθόδων μορφοποίησης και υβριδικών συστημάτων χορήγησης φαρμάκων. Η τεχνολογία δισδιάστατης εκτύπωσης συγκέντρωσε το ενδιαφέρον των ερευνητών της φαρμακευτικής τεχνολογίας κατά την τελευταία δεκαετία, καθώς παρέχει την ικανότητα προσχεδιασμού ψηφιακών προτύπων και άμεσης τροποποίησης αυτών. Σταδιακά, η υπόσταση της τεχνολογίας αυτής συνδέθηκε άρρηκτα με την κατ’ απαίτηση ανάπτυξη φαρμακομορφών, καθώς συνετέλεσε ίσως σημαντικότερα από κάθε άλλη μέθοδο μορφοποίησης στην εξατομίκευση της χορηγούμενης δόσης και την αποκλίνουσα τάση από τη μαζική παραγωγή φαρμακοτεχνικών μορφών τύπου ‘ενιαίου μεγέθους για όλους. Παράλληλα αναπτύχθηκε στους κύκλους των τεχνολογιών κατασκευής η τρισδιάστατη εκτύπωση, η οποία ανήκει στην οικογένεια των διεργασιών προσθετικής κατασκευής. Η τεχνολογία αυτή χαρακτηρίζεται από έναν ιδιαίτερα ευρύ χαρακτήρα εφαρμογών σε επιστημονικό, βιομηχανικό και κοινωνικό επίπεδο, λόγω της ικανότητας ταχείας πρωτοτυποποίησης αντικειμένων, γεγονός το οποίο αποδείχθηκε καθοριστικό στην υιοθέτησή της στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Επιπλέον, η τεχνολογία αυτή απέκτησε υψηλή απήχηση στους ερευνητές του φαρμακευτικού τομέα, κυρίως μετά την έγκριση του πρώτου τρισδιάστατα εκτυπωμένου φαρμακευτικού προϊόντος (Spritam®, Aprecia Pharmaceuticals) από τον FDA. Υπάρχουν ωστόσο πολλές ανεξερεύνητες εφαρμογές αυτών των τεχνολογιών, καθώς νέες προσεγγίσεις συνεχίζουν να αξιοποιούνται σε παγκόσμια κλίμακα. Το γεγονός αυτό αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της εξέλιξης της ερευνητικής δραστηριότητας που σχετίζεται με την υιοθέτηση τεχνολογιών αιχμής στη φαρμακευτική, ενώ καθίσταται σταδιακά και με ομαλό τρόπο η θεμελίωση της δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στον κύκλο των πάγιων διεργασιών μορφοποίησης φαρμακευτικών προϊόντων. Σύμφωνα με τα προαναφερθέντα στοιχεία, ο στόχος της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ορίστηκε από μια μεθοδολογία παράλληλης διερεύνησης και αξιοποίησης των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμακοτεχνικών μορφών, οι οποίες προορίζονται για την παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Επιπλέον, διερευνήθηκε η δυνατότητα σύζευξης αυτών των τεχνολογιών ως ενιαία μέθοδος κατασκευαστικής διεργασίας και εξερευνήθηκε η ενσωμάτωση εναλλακτικών εφαρμογών της τρισδιάστατης εκτύπωσης στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Στα πλαίσια της Διδακτορικής Διατριβής αναπτύχθηκαν τρεις φαρμακομορφές για παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Συγκεκριμένα, η πρώτη φαρμακομορφή παρασκευάσθηκε με τη μέθοδο τρισδιάστατης εκτύπωσης, ως μια προσέγγιση στην ανάπτυξη φορτωμένων με νατριούχο δικλοφαινάκη πολυστρωματικών παρειακών υμενίων, με ταυτόχρονη ενσωμάτωση διαφορετικών συγκεντρώσεων ενισχυτικού διαπέρασης διαμέσου του παρειακού επιθηλίου, και την προσθήκη υποστηρικτικής στοιβάδας, για την αποδέσμευση της περιεχόμενης δραστικής ουσίας προς μια κατεύθυνση. Η δεύτερη μελέτη είχε ως σκοπό τη σύζευξη της δισδιάστατης εκτύπωσης θερμικού ψεκασμού μελάνης (thermal inkjet printing) με τη μέθοδο μοντελοποίησης απόθεσης τήγματος (fused deposition modeling) και τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης αυτών των δύο μεθόδων παρασκευής, προκειμένου να επιτευχθεί η ενσωμάτωση μιας θερμοευαίσθητης δραστικής ουσίας (ιβουπροφαίνη) στα παρειακά υμένια. Στην τρίτη μελέτη, πραγματοποιήθηκε η σύζευξη των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης, αξιοποιώντας τις δυνατότητες της κάθε μεθόδου στην ταυτόχρονη ενσωμάτωση θερμοανθεκτικών και θερμοευαίσθητων δραστικών ουσιών (κετοπροφαίνη και υδροχλωρική λιδοκαΐνη, αντίστοιχα), την ενσωμάτωση ενός θερμοευαίσθητου ενισχυτή διαπέρασης (l-μενθόλη), και την προσθήκη υποστηρικτικής μεμβράνης, προκειμένου να επιτευχθεί η τοπική συγχορήγηση των ουσιών στον παρειακό βλεννογόνο. Στο πλαίσιο της εκπόνησης της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής, πραγματοποιήθηκε πληθώρα χαρακτηρισμών των φυσικοχημικών και μηχανικών ιδιοτήτων, καθώς και ένα μεγάλο εύρος in vitro και ex vivo μελετών, προκειμένου να αξιολογηθεί και να θεμελιωθεί η μεμονωμένη ή συνδυαστική αξιοποίηση των δυνατοτήτων των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη κατά απαίτηση συστημάτων χορήγησης φαρμάκων στην παρειακή κοιλότητα.

2020 ◽  
Vol 109 (9) ◽  
pp. 2757-2766 ◽  
Author(s):  
Georgios K. Eleftheriadis ◽  
Paraskevi Kyriaki Monou ◽  
Nikolaos Bouropoulos ◽  
Johan Boetker ◽  
Jukka Rantanen ◽  
...  

MRS Advances ◽  
2018 ◽  
Vol 3 (40) ◽  
pp. 2373-2378 ◽  
Author(s):  
Sandra E. Nájera ◽  
Monica Michel ◽  
Nam-Soo Kim

ABSTRACTPolymer composites of Polylactic acid (PLA) and poly-ε-caprolactone (PCL), containing small amounts of titanium oxide (TiO2) were developed for biomedical applications. These composite materials were prepared, and then printed using Fused Deposition Modeling (FDM). 3D printed structures were characterized to determine their mechanical properties and biocompatibility. DSC analysis yielded useful information regarding the immiscibility of the different polymers, and it was observed that the particles of TiO2 improved the stability of the polymers. The ultimate tensile strength and the fracture strain increased by adding TiO2 as a filler, resulting in values of approximately 45 MPa and 5.5 % elongation. The printed composites show excellent in vitro biocompatibility including cell proliferation and adhesion, and are therefore promising candidates to be used in the biomedical field for bone replacement procedures, due to their properties similar to those of cancellous bone.


2017 ◽  
Vol 11 (1) ◽  
Author(s):  
Matthias C. Wurm ◽  
Tobias Möst ◽  
Bastian Bergauer ◽  
Dominik Rietzel ◽  
Friedrich Wilhelm Neukam ◽  
...  

2021 ◽  
Author(s):  
Ιάκωβος Ξενικάκης

Η χρήση μικροβελόνων είναι μία μέθοδος η οποία επιτρέπει τη διάτρηση της κερατίνης στιβάδας και το σχηματισμό πόρων μέσω των οποίων επιτυγχάνεται διαδερμική χορήγηση φαρμάκων. Με αυτή τη μέθοδο μπορούν να χορηγηθούν φάρμακα τα οποία σε άθικτο δέρμα έχουν μηδαμινή απορρόφηση. Τέτοιου είδους φάρμακα είναι και τα μακρομόρια, μεταξύ των οποίων και οι πρωτεΐνες. Η επίτευξη διαδερμικής χορήγησης μακρομορίων θα βελτίωνε την καθημερινότητα και τη συμμόρφωση στη θεραπεία ασθενών που υποχρεώνονται σε τακτική παρεντερική χορήγηση της θεραπείας τους (π.χ. διαβητικοί). Παράλληλα, η χρήση της Προσθετικής Κατασκευής επιτρέπει την κατασκευή των μικροβελόνων με γρήγορο, εύκολο, ευέλικτο και οικονομικό τρόπο χάρη στους ακόλουθους λόγους: α) τα σχέδια των μικροβελόνων σώζονται ως αρχεία .stl και μπορούν να τροποποιηθούν όποτε κριθεί απαραίτητο, β) η διαδικασία κατασκευής συνοψίζεται σε ένα στάδιο στο οποίο στιβάδες του υλικού εκτύπωσης εναποτίθεται διαδοχικά και ελεγχόμενα στην πλατφόρμα εκτύπωσης και γ) οι συσκευές που απαιτούνται για τη διεκπεραίωση της κατασκευής είναι πολύ απλές (ένας υπολογιστής και ένας εκτυπωτής), ενώ δεν γίνεται χρήση περίπλοκων μηχανών και συνηθισμένων εργαλείων. Το γεγονός αυτό επιτρέπει την εγκατάσταση μικρών μονάδων παραγωγής ακόμη και σε απομακρυσμένα μέρη. Επιπρόσθετα, η χρήση της Προσθετικής Κατασκευής για την κατασκευή μικροβελόνων επιτρέπει κατά περιπτώσεις την εξατομικευμένη χορήγηση φαρμάκων.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αξιοποίηση της Προσθετικής Κατασκευής και των πλεονεκτημάτων που προσφέρει με στόχο αφενός την κατασκευή συστοιχιών μικροβελόνων και αφετέρου τη χρήση αυτών για χορήγηση μακρομοριακών φαρμακευτικών ουσιών. Αρχικά η μελέτη επικεντρώθηκε στην κατασκευή των μικροβελόνων. Κατασκευάστηκαν δύο είδη μικροβελόνων: α) συμπαγείς (solid) μικροβελόνες με χρήση στερεολιθογραφίας (stereolithography, SLA) και β) κοίλες μικροβελόνες (HMNs) με εκτύπωση μέσω οθόνης υγρών κρυστάλλων (liquid crystal display, LCD). Σε κάθε περίπτωση οι μικροβελόνες προσδιορίστηκαν ως προς τη μορφολογία και τις διαστάσεις τους με χρήση οπτικής μικροσκοπίας και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου σάρωσης (scanning electron microscopy, SEM). Επιπρόσθετα, έγινε μελέτη των μηχανικών τους ιδιοτήτων μέσω δοκιμών μονοαξονικής θλίψης, ενώ ακόμη έγιναν δοκιμές διείσδυσης σε δείγματα δέρματος ανθρώπινης προέλευσης. Παράλληλα, οι δοκιμές μονοαξονικής θλίψης και διείσδυσης προσομοιώθηκαν μέσω ανάλυσης πεπερασμένων στοιχείων (Finite Element Analysis, FEA). Οι συμπαγείς μικροβελόνες (6x6) χρησιμοποιήθηκαν για τη διαδερμική χορήγηση των πρότυπων χρωστικών καλσεΐνη και FITC-Dextran (4000Da). Ακολούθως έγινε επεξεργασία των αποτελεσμάτων διαπερατότητας και υπολογίστηκε η αύξηση της διαπερατότητας του δέρματος για κάθε χρωστική έπειτα από τη μεσολάβηση των μικροβελόνων. Στα δείγματα δέρματος που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτά τα πειράματα έγιναν τομές με κρυοστάτη και χρώση αιματοξυλίνης-εοσίνης.Οι HMNs κατασκευάστηκαν αρχικά ως 3x3 συστοιχίες υπό γεωμετρία κυρτής τριγωνικής πυραμίδας. Ακολούθως μελετήθηκε η ικανότητα διάβασης υδατικού μέσου από τα μικροκανάλια και έτσι διαπιστώθηκε η ανάγκη προσθήκης επιφανειοδραστικού παράγοντα στην επιφάνεια των μικροβελόνων. Η επικάλυψη έγινε με 5% Pluronic F-127 και η προσθήκη του επιβεβαιώθηκε με φάσμα FTIR και μελέτη γωνίας επαφής. Για τις ανάγκες της χορήγησης κατασκευάστηκαν δεξαμενές με κατασκευή μέσω μοντελοποίησης απόθεσης τήγματος (fused deposition modeling, FDM). Οι δεξαμενές συναρμολογήθηκαν με τις μικροβελόνες δίνοντας την τελική συσκευή χορήγησης. Στη συνέχεια διεξήχθησαν μελέτες διαπερατότητας μέσω συνθετικών μεμβρανών χρησιμοποιώντας οξική οκτρεοτίδη. Ακόμη, χρησιμοποιώντας εκχυλίσματα τρισδιάστατα εκτυπωμένου υλικού έγιναν μελέτες τοξικότητας σε HaCaT κυτταρικές σειρές. Σε επόμενο στάδιο σχεδιάστηκε μια παραλλαγή των παραπάνω συστοιχιών και κατασκευάστηκαν 6x6 συστοιχίες μικροβελόνων της ίδιας γεωμετρίας. Επιπρόσθετα, κατασκευάστηκαν 6x6 συστοιχίες μικροβελόνων γεωμετρίας σύριγγας (syringe-like), καθώς και ρεζερβουάρ κατασκευασμένα με LCD μέθοδο. Έπειτα από προσθήκη επιφανειοδραστικού και διεξαγωγή υπολογιστικής μαγνητικής τομογραφίας (μ-OCT) όπου προσδιορίστηκαν οι εσωτερικοί όγκοι των μικροκαναλιών, τα δύο είδη μικροβελόνων χρησιμοποιήθηκαν για in vitro διαδερμική χορήγηση ινσουλίνης.Τα αποτελέσματα της έρευνας έδειξαν ότι οι μικροβελόνες που κατασκευάστηκαν ήταν κατάλληλες για διάτρηση του δέρματος καθώς και συνθετικών μεμβρανών. Διαστασιολογικά οι μικροβελόνες κυμαίνονται εντός των ορίων που εξασφαλίζουν την ανώδυνη εφαρμογή τους. Η μηχανική αντοχή τους επιτρέπει τη χρήση για την οποία προορίζονται χωρίς να υπάρχει κίνδυνος θραύσης και παραμονής τμήματος των μικροβελόνων εντός των ιστών του δέρματος, με συντελεστή ασφαλείας (safety factor) πολύ μεγαλύτερο της μονάδας και με τα αποτελέσματα FEA να είναι σε συμφωνία με τα πειραματικά δεδομένα. Η προσθήκη του επιφανειοδραστικού παράγοντα στις HMNs ήταν επιτυχής και επέτρεψε την ελεύθερη δίοδο υδατικών διαλυμάτων δραστικών ουσιών. Η κατασκευή των ρεζερβουάρ ήταν επίσης επιτυχής και απέδωσε τις επιθυμητές διαστάσεις, επιτρέποντας έτσι τη συναρμολόγηση των ρεζερβουάρ με τις HMNs χωρίς να σημειώνονται διαρροές. Σε όλες τις περιπτώσεις πειραμάτων διαπερατότητας παρατηρήθηκε αύξηση της ποσότητας δραστικής ουσίας που διαπερνά το δέρμα ή τις συνθετικές μεμβράνες έπειτα από τη μεσολάβηση των μικροβελόνων. Ακόμη, οι τοξικολογικές μελέτες έδειξαν ότι η τρισδιάστατα εκτυπωμένη ρητίνη είναι ασφαλής για ολιγόλεπτη επαφή με το δέρμα. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή αποδείχθηκε ότι η Προσθετική Κατασκευή είναι κατάλληλη για κατασκευή μικροβελόνων και συνεπώς δίνεται η δυνατότητα να αξιοποιηθούν τα πλεονεκτήματα που προσφέρει ως μέθοδος. Επίσης, κατόπιν αποτελεσματικής διάτρησης του δέρματος, αποδείχθηκε ότι είναι εφικτή η διαδερμική χορήγηση φαρμάκων μεγάλου μοριακού βάρους (ενδεικτικά εδώ FITC-Dextran 4000Da, οξική οκτρεοτίδη, ινσουλίνη). Εν κατακλείδι, οι τρισδιάστατα εκτυπωμένες μικροβελόνες είναι κατάλληλες για διαδερμική χορήγηση μακρομορίων.


Molecules ◽  
2020 ◽  
Vol 25 (24) ◽  
pp. 5889
Author(s):  
Petra Arany ◽  
Ildikó Papp ◽  
Marianna Zichar ◽  
Máté Csontos ◽  
János Elek ◽  
...  

One of the most promising emerging innovations in personalized medication is based on 3D printing technology. For use as authorized medications, 3D-printed products require different in vitro tests, including dissolution and biocompatibility investigations. Our objective was to manufacture implantable drug delivery systems using fused deposition modeling, and in vitro tests were performed for the assessment of these products. Polylactic acid, antibacterial polylactic acid, polyethylene terephthalate glycol, and poly(methyl methacrylate) filaments were selected, and samples with 16, 19, or 22 mm diameters and 0%, 5%, 10%, or 15% infill percentages were produced. The dissolution test was performed by a USP dissolution apparatus 1. A 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide dye (MTT)-based prolonged cytotoxicity test was performed on Caco-2 cells to certify the cytocompatibility properties. The implantable drug delivery systems were characterized by thermogravimetric and heatflow assay, contact angle measurement, scanning electron microscopy, microcomputed tomography, and Raman spectroscopy. Based on our results, it can be stated that the samples are considered nontoxic. The dissolution profiles are influenced by the material properties of the polymers, the diameter, and the infill percentage. Our results confirm the potential of fused deposition modeling (FDM) 3D printing for the manufacturing of different implantable drug delivery systems in personalized medicine and may be applied during surgical interventions.


Author(s):  
Jie Xie ◽  
Wu Wang ◽  
Ruibo Zhao ◽  
Wei Lu ◽  
Liang chen ◽  
...  

AbstractPolyvinyl alcohol (PVA) hydrogel has gained interest in cartilage repair because of its highly swollen, porosity, and viscoelastic properties. However, PVA has some deficiencies, such as its poor biocompatibility and microstructure. This research aimed to design novel hydroxyapatite (HA)-collagen (COL)-PVA hydrogels. COL was added to improve cell biocompatibility, and the microstructure of the hydrogels was controlled by fused deposition modeling (FDM). The feasibility of the COL-HA-PVA hydrogels in cartilage repair was evaluated by in vitro and in vivo experiments. The scanning electron microscopy results showed that the hybrid hydrogels had interconnected macropore structures that contained a COL reticular scaffold. The diameter of the macropore was 1.08–1.85 mm, which corresponds to the diameter of the denatured PVA column. The chondrocytes were then seeded in hydrogels to assess the cell viability and formation of the cartilage matrix. The in vitro results revealed excellent cellular biocompatibility. Osteochondral defects (8 mm in diameter and 8 mm in depth) were created in the femoral trochlear of goats, and the defects were implanted with cell-seeded hydrogels, cell-free hydrogels, or a blank control. The in vivo results showed that the COL-HA-PVA hydrogels effectively repaired cartilage defects, especially the conditions inoculated with chondrocyte in advance. This research suggests that the COL-HA-PVA hydrogels have promising application in cartilage repair.


Polymers ◽  
2018 ◽  
Vol 10 (12) ◽  
pp. 1304 ◽  
Author(s):  
Agnieszka Haryńska ◽  
Iga Gubanska ◽  
Justyna Kucinska-Lipka ◽  
Helena Janik

The possibility of using additive manufacturing (AM) in the medicine area has created new opportunities in health care. This has contributed to a sharp increase in demand for 3D printers, their systems and materials that are adapted to strict medical requirements. We described herein a medical-grade thermoplastic polyurethane (S-TPU) which was developed and then formed into a filament for Fused Deposition Modeling (FDM) 3D printers during a melt-extrusion process. S-TPU consisting of aliphatic hexamethylene 1,6-diisocyanate (HDI), amorphous α,ω-dihydroxy(ethylene-butylene adipate) (PEBA) and 1,4 butandiol (BDO) as a chain extender, was synthesized without the use of a catalyst. The filament (F-TPU) properties were characterized by rheological, mechanical, physico-chemical and in vitro biological properties. The tests showed biocompatibility of the obtained filament as well as revealed no significant effect of the filament formation process on its properties. This study may contribute to expanding the range of medical-grade flexible filaments for standard low-budget FDM printers.


Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document