Inhibition der okularen Neovaskularisation durch Koinhibition von VEGF-A und PLGF

Hintergrund/Ziele: Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine Erkrankung, deren Inzidenz in der westlichen Welt zu steigen scheint und die zur Erblindung führen kann. Eine choroidale Neovaskularisation (CNV) ist die häufigste Ursache für AMD und wird ihrerseits oft durch ein regionales Entzündungsgeschehen hervorgerufen. In früheren Studien hat sich der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) als wichtiger Trigger für CNV erwiesen. Studien zu den assoziierten angiogenen Faktoren neben VEGF-A fehlen jedoch bisher. Methoden: Wir verwendeten ein etabliertes experimentelles Mausmodell einer durch Laser-Bestrahlung (LB) induzierten CNV, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die der Entwicklung einer CNV nach einer Augenverletzung zugrunde liegen. Wir analysierten die Gefäßdichte mittels Lektinmarkierung. Wir isolierten Makrophagen, Endothelzellen und andere Zelltypen mittels Durchflusszytometrie und analysierten die Konzentrationen verschiedener angiogener Faktoren in diesen Zellpopulationen. Wir verwendeten Antiseren gegen VEGF-A (aVEGF) und/oder Antiseren gegen den Plazenta-Wachstumsfaktor (PLGF; aPLGF), um die CNV zu antagonisieren. Mithilfe eines antikörpergebundenen Toxins eliminierten wir selektiv die Makrophagen, um ihre Rolle im Rahmen der CNV zu beurteilen. Außerdem untersuchten wir die PLGF-Expression in den unterschiedlichen Subtypen der Makrophagen. Ergebnisse: Die choroidale Gefäßdichte war 7 Tage nach der LB signifikant erhöht. Die LB führte auch zu einem signifikanten Anstieg der VEGF-A- und PLGF-Konzentration in den Mausaugen. Die Behandlung mit aVEGF dämpfte den Anstieg der Gefäßdichte nach LB signifikant. Die Behandlung mit aPLGF allein bewirkte keine signifikant geringere Zunahme der Gefäßdichte, jedoch steigerte aPLGF signifikant die inhibitorische Wirkung von aVEGF auf den Anstieg der Gefäßdichte. Während VEGF-A von Endothelzellen, Makrophagen und anderen Zelltypen in vergleichbarem Maße produziert wurde, schien PLGF vor allem durch Makrophagen hergestellt zu werden. Die selektive Depletion der Makrophagen führte zu einer signifikanten Reduktion der CNV. M2-Makrophagen produzierten in hohem Maße PLGF, M1-Makrophagen jedoch nicht. Schlussfolgerungen: Zusammenfassend betrachtet deuten unsere Daten auf eine bisher unbeachtete Rolle von PLGF in Koordination mit VEGF-A im Rahmen der Regulierung der CNV bei Augenverletzungen hin. Unsere Studie beleuchtet Makrophagen und ihre PLGF-Produktion als neuartige Zielstrukturen für die CNV-Therapie. Übersetzung aus Huo X, et al: Inhibition of ocular neovascularization by co-inhibition of VEGF-A and PLGF. Cell Physiol Biochem 2015;35:1787-1796 (DOI: 10.1159/000373990)