scholarly journals Beyond Structural Biology to Functional Biology: Solid-State NMR Experiments and Strategies for Understanding the M2 Proton Channel Conductance

2017 ◽  
Vol 121 (18) ◽  
pp. 4799-4809 ◽  
Author(s):  
Huajun Qin ◽  
Yimin Miao ◽  
Timothy A. Cross ◽  
Riqiang Fu
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Structural Biology ◽  
Solid State Nmr ◽  
Proton Channel ◽  
Channel Conductance ◽  
Functional Biology ◽  
M2 Proton Channel

scholarly journals Molecular basis of inhibition and resistance of the influenza M2 ion channel by aminoadamantane drugs and discovery of nomel resistance - breaking inhibitors targeting the mutant M2 proton channel

2018 ◽  
Author(s):  
Χριστίνα Τζιτζογλάκη
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Ion Channel ◽  
Solid State Nmr ◽  
Molecular Basis ◽  
Influenza A ◽  
Transmembrane Domain ◽  
Proton Channel ◽  
Resistance Breaking ◽  
M2 Proton Channel

Η αμανταδίνη (Amt ) και η ριμανταδίνη (Rim) είναι αναστολείς της μεταφοράς πρωτονίων διαμέσου του ιοντικού διαύλου της πρωτεΐνης Μ2 του ιού influenza A, και αποτέλεσαν εγκεκριμένα μέσα πρόληψης και θεραπείας έναντι των ιών της γρίπης Α άγριου τύπου (WT). Ωστόσο, από το 2005, η μετάλλαξη του αμινοξέος σερίνη σε ασπαραγίνη στη θέση 31 (S31N) στην Μ2 πρωτεΐνη, δημιούργησε ένα στέλεχος ανθεκτικό στην Amt το οποίο έχει κυριαρχήσει παγκοσμίως, καταργώντας την κλινική χρησιμότητα της αμανταδίνης και πιθανότατα και άλλων προαναφερθέντων, στη διεθνή βιβλιογραφία, αναστολέων της Μ2. Επομένως, είναι απαραίτητη η ανάπτυξη νέων μορίων για την καταπολέμηση των ανθεκτικών στελεχών της γρίπης. H κύρια θέση πρόσδεσης της Amt (1) και της Rim (2) είναι η διαμεμβρανική περιοχή (transmembrane domain, TM) των αμινοξέων 22-46 του συμπλέγματος των τεσσάρων α-ελίκων της Μ2 που σχηματίζει τον δίαυλο μεταφοράς πρωτονίων. Σύμφωνα με δομές υψηλής διαχωριστικότητας που προέκυψαν από πειράματα κρυσταλλογραφίας ακτίνων-Χ και φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού στερεάς κατάστασης (solid state NMR, ssNMR) και δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2008-2011 από τους ερευνητές και καθηγητές Tim Cross, William DeGrado και Mei Hong στα πιο έγκριτα περιοδικά όπως Nature, JACS κλπ, η Amt (1) και η Rim (2) δρουν φράσσοντας τον πόρο του διαύλου M2TM. Ο κλωβός του αδαμαντανίου των ενώσεων αυτών περικλείεται από τις τέσσερεις πλευρικές αλυσίδες των V27 και της A30 του τετραμερούς M2TM προκαλώντας τον στερεοχημικό αποκλεισμό της μεταφοράς πρωτονίων και αποτρέποντας την συνέχεια του κύκλου ζωής του ιού. Τα αποτελέσματα ssNMR έδειξαν επίσης ότι η ομάδα αμμωνίου αυτών των φαρμάκων έχει προσανατολισμό προς τα τέσσερα αμινοξέα της His37 δηλαδή προς το C-τελικό άκρο.9 Αυτός ο προσανατολισμός σταθεροποιείται μέσω ενός δικτύου δεσμών υδρογόνου μεταξύ προσδέτη και (α) μορίων νερού εντός του πόρου του ιοντικού διαύλου, που βρίσκονται μεταξύ ιμιδαζολίου της H37 και προσδέτη, και, ενδεχομένως, (β) με το καρβονύλιο της A30 σύμφωνα με πειραματικά αποτελέσματα και προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (MD).Δεδομένου ότι η M2TM αποτελεί το απλούστερο μοντέλο πρόσδεσης της Amt (1) και Rim (2) για την M2, οι προηγούμενες πειραματικές δομές υψηλής ανάλυσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδιασμό και ανάπτυξη νέων αναστολέων που να συνδέονται αποτελεσματικότερα με τον πόρο Μ2ΤΜ, μέσω προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής (MD) 19ή ακριβέστερα με υπολογισμούς ελεύθερης ενέργειας.

scholarly journals Solid-State NMR Study on the Conductance Mechanism and Acid Activation of M2 Proton Channel

2011 ◽  
Vol 100 (3) ◽  
pp. 384a
Author(s):  
Thach Can ◽  
Yimin Miao ◽  
Mukesh Sharma ◽  
Sorin Luca ◽  
Huajun Qin ◽  
...  
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Solid State Nmr ◽  
Proton Channel ◽  
Acid Activation ◽  
Nmr Study ◽  
M2 Proton Channel

Expression and Initial Structural Insights from Solid-State NMR of the M2 Proton Channel from Influenza A Virus†

Biochemistry ◽  
2002 ◽  
Vol 41 (37) ◽  
pp. 11294-11300 ◽  
Author(s):  
Changlin Tian ◽  
Kurt Tobler ◽  
Robert A. Lamb ◽  
Lawrence H. Pinto ◽  
T. A. Cross
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Influenza A Virus ◽  
Solid State Nmr ◽  
Influenza A ◽  
Proton Channel ◽  
M2 Proton Channel ◽  
Structural Insights

scholarly journals Drug-Induced Conformational and Dynamical Changes of the S31N Mutant of the Influenza M2 Proton Channel Investigated by Solid-State NMR

2013 ◽  
Vol 135 (26) ◽  
pp. 9885-9897 ◽  
Author(s):  
Jonathan K. Williams ◽  
Daniel Tietze ◽  
Jun Wang ◽  
Yibing Wu ◽  
William F. DeGrado ◽  
...  
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Solid State Nmr ◽  
Proton Channel ◽  
Drug Induced ◽  
M2 Proton Channel

scholarly journals Solid-state NMR enhanced by dynamic nuclear polarization as a novel tool for ribosome structural biology

2013 ◽  
Vol 56 (2) ◽  
pp. 85-93 ◽  
Author(s):  
Ioannis Gelis ◽  
Veronika Vitzthum ◽  
Neha Dhimole ◽  
Marc A. Caporini ◽  
Andreas Schedlbauer ◽  
...  
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Structural Biology ◽  
Dynamic Nuclear Polarization ◽  
Solid State Nmr ◽  
Nuclear Polarization
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document