Expression and Initial Structural Insights from Solid-State NMR of the M2 Proton Channel from Influenza A Virus†

Biochemistry ◽  
2002 ◽  
Vol 41 (37) ◽  
pp. 11294-11300 ◽  
Author(s):  
Changlin Tian ◽  
Kurt Tobler ◽  
Robert A. Lamb ◽  
Lawrence H. Pinto ◽  
T. A. Cross
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Influenza A Virus ◽  
Solid State Nmr ◽  
Influenza A ◽  
Proton Channel ◽  
M2 Proton Channel ◽  
Structural Insights

scholarly journals Molecular basis of inhibition and resistance of the influenza M2 ion channel by aminoadamantane drugs and discovery of nomel resistance - breaking inhibitors targeting the mutant M2 proton channel

2018 ◽  
Author(s):  
Χριστίνα Τζιτζογλάκη
Keyword(s):  
Solid State ◽  
Ion Channel ◽  
Solid State Nmr ◽  
Molecular Basis ◽  
Influenza A ◽  
Transmembrane Domain ◽  
Proton Channel ◽  
Resistance Breaking ◽  
M2 Proton Channel

Η αμανταδίνη (Amt ) και η ριμανταδίνη (Rim) είναι αναστολείς της μεταφοράς πρωτονίων διαμέσου του ιοντικού διαύλου της πρωτεΐνης Μ2 του ιού influenza A, και αποτέλεσαν εγκεκριμένα μέσα πρόληψης και θεραπείας έναντι των ιών της γρίπης Α άγριου τύπου (WT). Ωστόσο, από το 2005, η μετάλλαξη του αμινοξέος σερίνη σε ασπαραγίνη στη θέση 31 (S31N) στην Μ2 πρωτεΐνη, δημιούργησε ένα στέλεχος ανθεκτικό στην Amt το οποίο έχει κυριαρχήσει παγκοσμίως, καταργώντας την κλινική χρησιμότητα της αμανταδίνης και πιθανότατα και άλλων προαναφερθέντων, στη διεθνή βιβλιογραφία, αναστολέων της Μ2. Επομένως, είναι απαραίτητη η ανάπτυξη νέων μορίων για την καταπολέμηση των ανθεκτικών στελεχών της γρίπης. H κύρια θέση πρόσδεσης της Amt (1) και της Rim (2) είναι η διαμεμβρανική περιοχή (transmembrane domain, TM) των αμινοξέων 22-46 του συμπλέγματος των τεσσάρων α-ελίκων της Μ2 που σχηματίζει τον δίαυλο μεταφοράς πρωτονίων. Σύμφωνα με δομές υψηλής διαχωριστικότητας που προέκυψαν από πειράματα κρυσταλλογραφίας ακτίνων-Χ και φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού στερεάς κατάστασης (solid state NMR, ssNMR) και δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2008-2011 από τους ερευνητές και καθηγητές Tim Cross, William DeGrado και Mei Hong στα πιο έγκριτα περιοδικά όπως Nature, JACS κλπ, η Amt (1) και η Rim (2) δρουν φράσσοντας τον πόρο του διαύλου M2TM. Ο κλωβός του αδαμαντανίου των ενώσεων αυτών περικλείεται από τις τέσσερεις πλευρικές αλυσίδες των V27 και της A30 του τετραμερούς M2TM προκαλώντας τον στερεοχημικό αποκλεισμό της μεταφοράς πρωτονίων και αποτρέποντας την συνέχεια του κύκλου ζωής του ιού. Τα αποτελέσματα ssNMR έδειξαν επίσης ότι η ομάδα αμμωνίου αυτών των φαρμάκων έχει προσανατολισμό προς τα τέσσερα αμινοξέα της His37 δηλαδή προς το C-τελικό άκρο.9 Αυτός ο προσανατολισμός σταθεροποιείται μέσω ενός δικτύου δεσμών υδρογόνου μεταξύ προσδέτη και (α) μορίων νερού εντός του πόρου του ιοντικού διαύλου, που βρίσκονται μεταξύ ιμιδαζολίου της H37 και προσδέτη, και, ενδεχομένως, (β) με το καρβονύλιο της A30 σύμφωνα με πειραματικά αποτελέσματα και προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (MD).Δεδομένου ότι η M2TM αποτελεί το απλούστερο μοντέλο πρόσδεσης της Amt (1) και Rim (2) για την M2, οι προηγούμενες πειραματικές δομές υψηλής ανάλυσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδιασμό και ανάπτυξη νέων αναστολέων που να συνδέονται αποτελεσματικότερα με τον πόρο Μ2ΤΜ, μέσω προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής (MD) 19ή ακριβέστερα με υπολογισμούς ελεύθερης ενέργειας.

scholarly journals Channel activity of mirror-image M2 proton channel of influenza A virus is blocked by achiral or chiral inhibitors

2018 ◽  
Vol 10 (3) ◽  
pp. 211-216 ◽  
Author(s):  
Qing-Yan Guo ◽  
Long-Hua Zhang ◽  
Chao Zuo ◽  
Dong-Liang Huang ◽  
Zhipeng A. Wang ◽  
...  
Keyword(s):  
Influenza A Virus ◽  
Influenza A ◽  
Mirror Image ◽  
Proton Channel ◽  
Channel Activity ◽  
M2 Proton Channel

scholarly journals Asp44 Stabilizes the Trp41 Gate of the M2 Proton Channel of Influenza A Virus

Structure ◽  
2013 ◽  
Vol 21 (11) ◽  
pp. 2033-2041 ◽  
Author(s):  
Chunlong Ma ◽  
Giacomo Fiorin ◽  
Vincenzo Carnevale ◽  
Jun Wang ◽  
Robert A. Lamb ◽  
...  
Keyword(s):  
Influenza A Virus ◽  
Influenza A ◽  
Proton Channel ◽  
M2 Proton Channel

scholarly journals Pharmacological Relevant Amantadine Binding Site is in the Pore of Influenza a Virus M2 Proton Channel

2010 ◽  
Vol 98 (3) ◽  
pp. 539a
Author(s):  
Chunlong Ma ◽  
Yuki Ohigashi ◽  
Xianghong Jing ◽  
Robert A. Lamb ◽  
Lawrence H. Pinto
Keyword(s):  
Binding Site ◽  
Influenza A Virus ◽  
Influenza A ◽  
Proton Channel ◽  
M2 Proton Channel
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document