Synthesis and Characterization of an Aspirin-fumarate Prodrug that Inhibits NFκB Activity and Breast Cancer Stem Cells

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (ΚΒΚ) αποτελούν έναν υποπληθυσμό των καρκινικών κυττάρων με ιδιότητες αυτο-ανανέωσης και διαφοροποίησης, που θεωρείται ότι ευθύνονται για την ανάπτυξη του όγκου και την υποτροπή μετά από θεραπεία. Η ικανότητα των ΚΒΚ να επιβιώνουν μετά από εφαρμογή συμβατικών μορφών αντικαρκινικής θεραπείας συνέβαλε στην προσπάθεια ανάπτυξης νέων θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν τα συγκεκριμένα κύτταρα. Πρόσφατες μελέτες, υποδεικνύουν ότι οι μοναδικές ιδιότητες των ΚΒΚ φαίνεται να υπόκεινται σε επιγενετική ρύθμιση. Η LSD1 / KDM1A, μία απομεθυλάση ιστονών, ρυθμίζει τις βλαστικές ιδιότητες των κυττάρων, ενώ επίσης υπερεκφράζεται σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του μαστού. Στην παρούσα εργασία, στόχος μας ήταν να διερευνήσουμε τον ρόλο της LSD1 στην χημειο-ανθεκτικότητα των ΚΒΚ του μαστού. Πειράματα ανοσοϊστοχημείας σε δείγματα ασθενών με καρκίνο του μαστού επιβεβαίωσαν τη σύνδεση της έκφρασης της LSD1 με λιγότερο διαφοροποιημένους όγκους του μαστού. Επιπλέον, ο γονιδιακός χειρισμός της έκφρασης της LSD1 με διαφορετικές πειραματικές προσεγγίσεις, συσχέτισε την απομεθυλάση με την χημειο-ανθεκτικότητα των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Επιπροσθέτως, έχοντας εγκαθιδρύσει και χαρακτηρίσει εκτενώς ένα in vitro σύστημα καλλιέργειας σφαιρικών δομών εμπλουτισμένο σε καρκινικά βλαστικά κύτταρα του μαστού, πειράματα γονιδιακής αποσιώπησης και υπερέκφρασης, έδειξαν ότι το ένζυμο ρυθμίζει τις βλαστικές ιδιότητες του υπο-πληθυσμού των καρκινικών βλαστικών κυττάρων του μαστού CD44+/CD24-/low.. Επιπλέον, η φαρμακολογική αναστολή της LSD1 οδήγησε σε μείωση των ΚΒΚ και εξασθένιση του δυναμικού βλαστικότητας in vitro, ενώ ήταν σε θέση να οδηγήσει σε συρρίκνωση των όγκων και να μειώσει τον υποπληθυσμό ΚΒΚ in vivo. Εν κατακλείδι, η ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία των καρκινικών βλαστικών κυττάρων του μαστού επιβεβαιώθηκε στο σύστημά μας μέσω των αντίστοιχων πειραματικών προσεγγίσεων. Ωστόσο, η χορήγηση ενός αναστολέα της LSD1 κατέστησε τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα του μαστού πιο ευαίσθητα στις ευρέως χρησιμοποιούμενες θεραπευτικές μεθόδους, όπως δείχνουν οι ποσοτικοί προσδιορισμοί του ρυθμού πολλαπλασιασμού των κυττάρων και σχηματισμού σφαιρικών δομών. Πειράματα με ξενομοσχεύματα σε επίμυες βρίσκονται σε εξέλιξη για να επιβεβαιωθεί ότι η στόχευση της LSD1 σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες αναστέλλει αποτελεσματικότερα την ανάπτυξη όγκων. Τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουν έντονα ότι η LSD1 αποτελεί έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο στα καρκινικά βλαστικά κύτταρα του μαστού, καθώς βρέθηκε ότι ρυθμίζει τις βλαστικές ιδιότητες των κυττάρων αυτών και έτσι προσδίδει χημειο-ανθεκτικές ικανότητες.

Download Full-text