scholarly journals Effects of Vitamin D3 on Inflammatory Bowel Disease in Rats via the Toll-Like Receptor 4/ Myeloid Differentiation Primary Response 88/ Nuclear Factor Kappa Light Chain Enhancer of Activated B Cells Signaling Pathway

2021 ◽  
Vol 83 (3) ◽  
Author(s):  
Weiwei Liu ◽  
Xueping Liu ◽  
Yanan Xu ◽  
Z. Zhao ◽  
Jianhua Li
Keyword(s):  
Inflammatory Bowel Disease ◽  
Light Chain ◽  
Primary Response ◽  
Myeloid Differentiation ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Toll Like Receptor ◽  
Toll Like Receptor 4 ◽  
Inflammatory Bowel ◽  
Light Chain Enhancer

Chelidonine Attenuates Sepsis-Induced Acute Lung Injury via Suppressing Toll-like Receptor 4/Myeloid Differentiation Factor 88/Nuclear Factor-॔B Signaling Pathway in Newborn Mice

2020 ◽  
Vol 19 (1) ◽  
pp. 120-126
Author(s):  
Ayinuerguli Adili ◽  
Adilijiang Kari ◽  
Chuanlong Song ◽  
Abulaiti Abuduhaer
Keyword(s):  
Acute Lung Injury ◽  
Lung Injury ◽  
Nuclear Factor Kappa B ◽  
Myeloid Differentiation ◽  
Nuclear Factor ◽  
Toll Like Receptor ◽  
Toll Like Receptor 4 ◽  
Inflammatory Infiltration ◽  
Newborn Mice ◽  
Myeloid Differentiation Factor

We have examined the mechanism underlying amelioration of sepsis-induced acute lung injury by chelidonine in newborn mice. To this end, a sepsis model was established using cecal ligation and puncture in newborn mice. The sepsis-induced acute lung injury was associated with an increased inflammatory infiltration and pulmonary congestion, as well as abnormal alveolar morphology. The lung injury-associated increased tumor necrosis factor-α and interleukin-1β in bronchoalveolar lavage fluid and lung, the markers of inflammatory infiltration and pulmonary congestion, diminished by chelidonine treatment. Chelidonine administration also downregulated protein levels of toll-like receptor 4, myeloid differentiation factor 88, phosphorylated nuclear factor-kappa B, and nuclear factor-kappa B that are elevated in response to sepsis. In conclusion, chelidonine provides a potential therapeutic strategy for newborn mice with acute lung injury.

Inactivation of Nf-κb Pathway by Taxifolin Attenuates Sepsis-Induced Acute Lung Injury

2019 ◽  
Vol 18 (2) ◽  
pp. 176-182
Author(s):  
Chen Weiyan ◽  
Deng Wujian ◽  
Chen Songwei
Keyword(s):  
Acute Lung Injury ◽  
B Cells ◽  
Lung Injury ◽  
Signaling Pathway ◽  
Light Chain ◽  
Cecal Ligation ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Cecal Ligation And Puncture ◽  
Light Chain Enhancer

Acute lung injury is a clinical syndrome consisting of a wide range of acute hypoxemic respiratory failure disorders. Sepsis is a serious complication caused by an excessive immune response to pathogen-induced infections, which has become a major predisposing factor for acute lung injury. Taxifolin is a natural flavonoid that shows diverse therapeutic benefits in inflammation- and oxidative stress-related diseases. In this study, we investigated the role of taxifolin in a mouse model of cecal ligation and puncture-induced sepsis. Cecal ligation and puncture-operated mice presented damaged alveolar structures, thickened alveolar walls, edematous septa, and hemorrhage compared to sham-treated controls. Cecal ligation and puncture mice also showed increased wet-to-dry (W/D) lung weight ratio and elevated total protein concentration and lactate dehydrogenase level in bronchoalveolar lavage fluid. Taxifolin treatment protected animals against sepsis-induced pulmonary damage and edema. Septic mice presented compromised antioxidant capacity, whereas the administration of taxifolin prior to cecal ligation and puncture surgery decreased malondialdehyde concentration and enhanced the levels of reduced glutathione and superoxide dismutase in mice with sepsis-induced acute lung injury. Moreover, cecal ligation and puncture-operated mice showed markedly higher levels of proinflammatory cytokines relative to sham-operated group, while taxifolin treatment effectively mitigated sepsis-induced inflammation in mouse lungs. Further investigation revealed that taxifolin suppressed the activation of the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling pathway in cecal ligation and puncture-challenged mice by regulating the phosphorylation of p65 and IκBα. In conclusion, our study showed that taxifolin alleviated sepsis-induced acute lung injury via the inhibition of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling pathway, suggesting the therapeutic potential of taxifolin in the treatment sepsis-induced acute lung injury.

Επίδραση της αίμης στο φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον των νεοπλασματικών κυττάρων

2020 ◽  
Author(s):  
Σοφία Γεωργίου
Keyword(s):  
B Cells ◽  
Light Chain ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Nuclear Factor Kappa ◽  
Light Chain Enhancer ◽  
Activated B Cells

Η αίμη (σύμπλοκο σιδήρου και πρωτοπορφυρίνης IX), επιτελεί σημαντικές ζωτικές λειτουργίες στον άνθρωπο, ως προσθετική ομάδα των αιμοπρωτεϊνών. Ωστόσο, στις αιμολυτικές παθήσεις, που αφορούν εκατομμύρια ανθρώπων παγκοσμίως, η κυτταροτοξική αίμη που απελευθερώνεται από τα καταστραμμένα RBCs επιδρά σε διάφορα όργανα. Η αίμη επάγει τον καταβολισμό της, μέσω της οξυγενάσης της αίμης-1 (HO-1), που ελέγχεται από τον NF-E2-σχετιζόμενο παράγοντα 2 (NRF2), τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα που αποκρίνεται στο οξειδωτικό στρες. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η αίμη σηματοδοτεί επί του NRF2 δεν είναι γνωστός. Τα Κ562, που αποτελούν ανθρώπινα πρόδρομα ερυθροκύτταρα, που αποκρίνονται στην αιμίνη (οξειδωμένη αίμη), χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλο για να διερευνηθεί η επαγόμενη από την αιμίνη κυτταροτοξικότητα (HIC), σε συγκεντρώσεις ≥50 μM και η ενεργοποίηση του Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)/NRF2 αντιοξειδωτικού και αντιφλεγμονώδους σηματοδοτικού μονοπατιού. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση της αιμίνης βρέθηκε να ρυθμίζει την πρόοδο από την αντιστρεπτή αναστολή της ανάπτυξης στον μη αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των Κ562 κυττάρων. Η αιμίνη προκάλεσε τη συσσώρευση δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS) και ουβικουιτινυλιωμένων πρωτεϊνών, οδηγώντας σε διαταραχή της κυτταρικής πρωτεοστασίας. Παράλληλα, η αιμίνη ενεργοποίησε τον NRF2 μεταγραφικό παράγοντα, μέσω σταθεροποίησης σε πρωτεϊνικό επίπεδο και πυρηνικής μετατόπισης, ενώ δεν ενεργοποίησε το NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)- προ-φλεγμονώδες μονοπάτι (πυρηνική μετατόπιση της p65 υπομονάδας και έκφραση κύριων προ-φλεγμονωδών γονιδίων). Η έκφραση των δύο NRF2-ρυθμιζόμενων γονίδιων, που κωδικοποιούν την λιγάση γλουταμικού-κυστεΐνης (GCLC) και τον αντι-μεταφορέα κυστίνης-γλουταμικού (xCT), ενεργοποιήθηκε σημαντικά. Μηχανιστικά, η αιμίνη σταθεροποίησε τα πρωτεϊνικά επίπεδα του NRF2, αναστέλλοντας την KEAP1-μεσολαβούμενη ουβικουιτινυλίωση του NRF2, και επάγοντας την ουβικουιτινυλίωση του KEAP1. Οι ουβικουιτινυλιωμένες πρωτεϊνικές μορφές του KEAP1, μεγάλων μοριακών μαζών, που σχηματίστηκαν στα κύτταρα που επωάσθηκαν με αιμίνη, διασπάστηκαν στο πρωτεάσωμα, ενώ ένα ποσοστό αυτών ανιχνεύτηκε και στον πυρήνα. Επιπλέον, η αιμίνη αύξησε την έκφραση των CXCL8, CXCL1 and CXCL2 μέσω της σταθεροποίησης των βραχύβιων μεταγράφων των γονιδίων αυτών. Παρά το γεγονός ότι οι θειόλες, όπως η γλουταθειόνη (GSH) είναι γνωστό ότι ανταγωνίζονται την HIC, δεν ήταν γνωστός ο μοριακός μηχανισμός. Χρησιμοποιώντας την N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC), μία φαρμακευτική θειόλη, διαλευκάνθηκε ο μηχανισμός της προστασίας από την HIC. Το NAC ανέστειλε την ενδοκυττάρια συσσώρευση της αιμίνης και τα επαγόμενα από την αιμίνη κυτταρικά γεγονότα, αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, κυτταρικό θάνατο, οξειδωτικό στρες, και συσσώρευση ουβικουιτινυλιωμένων πρωτεϊνών. Επίσης, η ενεργοποίηση του NRF2-επαγόμενου σηματοδοτικού μονοπατιού και η επαγωγή του CXCL8 αναστάλθηκαν από το NAC. Με τη τεχνολογία της εν σειράς φασματομετρίας μάζας (LC-MS/MS) αποδείχθηκε για πρώτη φορά ένας ειδικός μηχανισμός που περιλάμβανε τη χημική αντίδραση μεταξύ του NAC και της αιμίνης, όπου μετά από νουκλεόφιλη προσβολή δημιουργήθηκαν ομοιοπολικά προϊόντα σύζευξης (NAC-hemin adducts). Ανάλογα, GSH-hemin adducts επίσης ανιχνεύτηκαν, υποδηλώνοντας ότι τα thiol-hemin adducts μεσολάβησαν στην αναχαίτιση της HIC και στην αναστολή της NRF2-μεσολαβούμενης απάντησης και επαγωγής των CXC χημειοκινών. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή απέδειξε ότι η ενεργοποίηση του KEAP1/NRF2 σηματοδοτικού μονοπατιού και η επαγωγή των CXC χημειοκινών σε μετα-μεταγραφικό επίπεδο από την ελεύθερη αίμη/αιμίνη αντιπροσωπεύουν ομοιοστατικούς μηχανισμούς που ενεργοποιούνται σε παθοφυσιολογικές διαταραχές από την έκθεση στην κυτταροτοξική ελεύθερη αίμη/αιμίνη. Η ενεργοποίηση των μονοπατιών αυτών θα μπορούσε να αποτελεί πλατφόρμα για την ανάπτυξη παραγόντων/θεραπευτικών αναχαίτισης της HIC.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document