scholarly journals Interactions of Aβ1-42 Peptide and Its Three Fragments (Aβ8-12, Aβ8-13, and Aβ5-16) with Selected Nonsteroidal Drugs and Compounds of Natural Origin

Symmetry ◽  
2020 ◽  
Vol 12 (10) ◽  
pp. 1579
Author(s):  
Krzysztof Żamojć ◽  
Karolina Streńska ◽  
Dariusz Wyrzykowski ◽  
Lech Chmurzyński ◽  
Joanna Makowska
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Steady State ◽  
Amino Acid ◽  
Complex Formation ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Binding Properties ◽  
Natural Origin ◽  
Steady State Fluorescence ◽  
The Stability ◽  
Steady State Fluorescence Spectroscopy

In the following paper, we present the results of our studies on the interactions of the Aβ1-42 peptide and its three short fragments, namely Aβ5-16 (RHDSGYEVHHQK; HZ1), Aβ8-13 (SGYEVH; HZ2), and Aβ8-12 (SGYEV; HZ3) with selected painkillers (ibuprofen and aspirin) and compounds of natural origin (anabasine and epinephrine). Steady-state fluorescence spectroscopy was used to study the binding properties of the selected systems. Additionally, based on molecular dynamics (MD) calculations supported by NMR-derived restrains, we have proposed the most likely area of the interactions of Aβ1-42 and Aβ5-16 peptides with the investigated compounds. The influence of symmetrically oriented side chains of amino acid residues present in the first part of the Aβ1-42 sequence on the stability of the resulting complexes has been discussed. Finally, the changes in the peptide structures on account of complex formation were analyzed.

Schistosomal Sulfotransferase Interaction with Oxamniquine Involves Hybrid Mechanism of Induced-fit and Conformational Selection

2020 ◽  
Vol 16 (4) ◽  
pp. 451-459 ◽  
Author(s):  
Fortunatus C. Ezebuo ◽  
Ikemefuna C. Uzochukwu
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Amino Acid ◽  
Binding Energy ◽  
Binding Site ◽  
Conformational Dynamics ◽  
Side Chain ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Conformational Selection ◽  
Hybrid Mechanism ◽  
Dynamics Simulations

Background: Sulfotransferase family comprises key enzymes involved in drug metabolism. Oxamniquine is a pro-drug converted into its active form by schistosomal sulfotransferase. The conformational dynamics of side-chain amino acid residues at the binding site of schistosomal sulfotransferase towards activation of oxamniquine has not received attention. Objective: The study investigated the conformational dynamics of binding site residues in free and oxamniquine bound schistosomal sulfotransferase systems and their contribution to the mechanism of oxamniquine activation by schistosomal sulfotransferase using molecular dynamics simulations and binding energy calculations. Methods: Schistosomal sulfotransferase was obtained from Protein Data Bank and both the free and oxamniquine bound forms were subjected to molecular dynamics simulations using GROMACS-4.5.5 after modeling it’s missing amino acid residues with SWISS-MODEL. Amino acid residues at its binding site for oxamniquine was determined and used for Principal Component Analysis and calculations of side-chain dihedrals. In addition, binding energy of the oxamniquine bound system was calculated using g_MMPBSA. Results: The results showed that binding site amino acid residues in free and oxamniquine bound sulfotransferase sampled different conformational space involving several rotameric states. Importantly, Phe45, Ile145 and Leu241 generated newly induced conformations, whereas Phe41 exhibited shift in equilibrium of its conformational distribution. In addition, the result showed binding energy of -130.091 ± 8.800 KJ/mol and Phe45 contributed -9.8576 KJ/mol. Conclusion: The results showed that schistosomal sulfotransferase binds oxamniquine by relying on hybrid mechanism of induced fit and conformational selection models. The findings offer new insight into sulfotransferase engineering and design of new drugs that target sulfotransferase.

scholarly journals New CHARMM force field parameters for dehydrated amino acid residues, the key to lantibiotic molecular dynamics simulations

RSC Advances ◽  
2014 ◽  
Vol 4 (89) ◽  
pp. 48621-48631 ◽  
Author(s):  
Eleanor R. Turpin ◽  
Sam Mulholland ◽  
Andrew M. Teale ◽  
Boyan B. Bonev ◽  
Jonathan D. Hirst
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Amino Acid ◽  
Force Field ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Charmm Force Field ◽  
Force Field Parameters ◽  
Dynamics Simulations

ReaxFF-based molecular dynamics simulation of the interaction between plasma ROS and the receptor-binding domain of the spike protein in the capsid protein of SARS-CoV-2

2021 ◽  
Author(s):  
Huichao Wang ◽  
Tong Zhao ◽  
Shuhui Yang ◽  
Liang Zou ◽  
Xiaolong Wang ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Amino Acid ◽  
Capsid Protein ◽  
Receptor Binding ◽  
Hydrogen Abstraction ◽  
Binding Domain ◽  
Spike Protein ◽  
Receptor Binding Domain ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Global Epidemic

Abstract Under the severe situation of the current global epidemic, researchers have been working hard to find a reliable way to suppress the infection of the virus and prevent the spread of the epidemic. Studies have shown that the recognition and binding of human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) by the receptor-binding domain (BRD) of spike protein on the surface of SARS-CoV-2 is a crucial step for SARS-CoV-2 to invade human receptor cells, and blocking this process can inhibit the virus from invading human normal cells. Plasma treatment can disrupt the structure of the RBD and effectively block the binding process. However, the mechanism by which plasma blocks the recognition and binding between the two is not clear. In this study, reaction process between reactive oxygen species (ROS) in plasma and the molecular model of RBD was simulated using a reactive molecular dynamics method. The results showed that the destruction of RBD molecule by ROS was triggered by hydrogen abstraction reactions. O and OH abstracted H atoms from RBD, while the H atoms of H2O2 and HO2 were abstracted by RBD. The hydrogen abstraction resulted in the breakage of C-H, N-H, O-H and C=O bonds and the formation of C=C, C=N bonds. The addition reaction of OH increased the number of O-H bonds and caused the formation of C-O, N-O and O-H bonds. The dissociation of N-H bonds led to the destruction of the original structure of peptide bonds and amino acid residues, change the type of amino acid residues, and caused the conversion of N-C and N=C, C=O and C-O. The simulation partially elucidated the microscopic mechanism of the interaction between ROS in plasma and the capsid protein of SARS-CoV-2, providing theoretical support for the control of SARS-CoV-2 infection by plasma, a contribution to overcoming the global epidemic problem.

scholarly journals Φωτοδυναμική μελέτη ισομερισμού παραγώγων του ναφθαλενίου σε ομογενή και υπερμοριακά συστήματα

2010 ◽  
Author(s):  
Ιωάννα Μπαλωμένου
Keyword(s):  
Energy Transfer ◽  
Steady State ◽  
Fluorescence Spectroscopy ◽  
Visible Spectroscopy ◽  
Time Resolved ◽  
Steady State Fluorescence ◽  
Uv Visible ◽  
Steady State Fluorescence Spectroscopy

Στην παρούσα διατριβή, στόχος ήταν η μελέτη της αντίδρασης ισομερισμού οργανικών μορίων τα οποία εμφανίζουν παρόμοια συμπεριφορά με αντίστοιχα βιομόρια που συμμετέχουν σε σημαντικές διεργασίες στα βιολογικά συστήματα, όπως οι πρωτεΐνες. Τα μόρια που χρησιμοποιήθηκαν ήταν υποκατεστημένα ναφθαλένια, τα οποία παρουσιάζουν ένα ιδιαίτερο τύπο ισομερισμού μεταξύ ετεροατόμων και όχι αμιγών διπλών δεσμών. Αρχικά μελετήθηκαν τα εμπορικά διαθέσιμα μόρια 2-μεθοξυναφθαλένιο (2-MeONp) και 2,6-διμεθοξυναφθαλένιο (2,6-DiMeONp), ενώ στη συνέχεια συντέθηκε εργαστηριακά το διυποκατεστημένο (κεντροσυμμετρικά) ναφθαλένιο με αλυσίδες μεθοξυ-τριαιθυλενογλυκόλης 2,6-DiΤegNp. Τα μόρια αυτά μπορούν να υπάρχουν σε διακριτά στερεοϊσομερή με cis και trans διαμορφώσεις, οι οποίες διαφέρουν σημαντικά, τόσο στην ενέργεια όσο και στη στερεοδιάταξη της αλκόξυ ομάδας που είναι ενωμένη με το ναφθαλενικό δακτύλιο. Οι πειραματικές μετρήσεις ενισχύθηκαν περαιτέρω με θεωρητικούς υπολογισμούς. Στο πρώτο στάδιο, έγινε εκτενής φασματοσκοπική ανάλυση με Φασματοσκοπία Ορατού – Υπεριώδους (UV - Visible Spectroscopy), Φασματοσκοπία Φθορισμού Στατικής Κατάστασης (Steady State Fluorescence Spectroscopy) και Χρονικά Αναλελυμένη Φασματοσκοπία Εκπομπής (Time - Resolved Emission Spectroscopy:TRES), σε οργανικούς διαλύτες διαφορετικής πολικότητας και ιξώδους, (π.χ 3-μέθυλοπεντάνιο, δεκατετράνιο, 2-μέθυλοτετραϋδροφουράνιο), επιτυγχάνοντας ακριβή διαχωρισμό των φωτοδυναμικών ιδιοτήτων του κάθε ισομερούς. Κατά συνέπεια, προσδιορίστηκαν πειραματικά, αλλά και με θεωρητικούς υπολογισμούς, οι κύριες θερμοδυναμικές και κινητικές παράμετροι της αντίδρασης του ισομερισμού στη βασική και στη διεγερμένη κατάσταση. Αποδείχτηκε λοιπόν, ότι στη βασική κατάσταση, το 2-μεθοξυναφθαλένιο υπάρχει σε δύο διαφορετικές φασματικά διακεκριμένες διαμορφώσεις cis και trans, με την ισορροπία να ευνοεί την cis μορφή. Όμως, σε θερμοκρασία μεγαλύτερη από 260Κ, στη διεγερμένη κατάσταση, τα δύο ισομερή μπορούν να αλληλομετατρέπονται, ισοενεργειακά, με στρέψη γύρω από το CAryl-O "διπλό" δεσμό περίπου 1800, με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός αεναή φωτοδυναμικού κύκλου. Αντίστοιχα, τα δυο διυποκατεστημένα μόρια, 2,6-διμεθοξυναφθαλένιο και 2,6-DiTegNp βρίσκονται σε δύο διαμορφώσεις, cis,cis και cis,trans, στο διάλυμα. Σε Τ>260Κ οι δύο ισομερείς μορφές αλληλομετατρέπονται κατά τη διάρκεια της ζωής τους στην διεγερμένη κατάσταση, με την ισορροπία να ευνοεί την πιο ασταθή cis,trans μορφή. Επίσης, φαίνεται να μην υπάρχει καμία αλλαγή στις κινητικές και θερμοδυναμικές παραμέτρους των δύο διυποκατεστημένων μορίων, ανεξάρτητα από το μέγεθος της υποκατεστημένης αλυσίδας και το είδος του διαλύτη. Η παραπάνω παρατήρηση οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το “sp2” υβριδισμένο άτομο οξυγόνου, το οποίο βρίσκεται συνδεδεμένο με τον ναφθαλενικό δακτύλιο, θα πρέπει να αναστρέφεται αδιαβατικά μεταξύ των δύο επίπεδων διαμορφώσεων (syn, φ≈00 και anti, φ≈1800). Δηλαδή, πραγματοποιείται μια ταυτόχρονη φωτοχημική εναλλαγή των δύο γειτονικών δεσμών, σε αντίθεση με ότι είναι μέχρι τώρα αποδεκτό για παρόμοια συστήματα. Στη συνέχεια, διερευνήθηκε η φωτοδραστική συμπεριφορά των διαφορετικών διαμορφώσεων του 2,6-DiΤegNp στη στερεά κατάσταση. Η ανάλυση της δομής του κρυστάλλου με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ έδειξε ότι κυριαρχεί η cis,cis μορφή. Ωστόσο η φασματοσκοπική μελέτη αποκάλυψε την ύπαρξη ενός πολύ μικρού ποσοστού του θερμοδυναμικά ασταθέστερου ισομερούς trans,trans, παγιδευμένο στο κρυσταλλικό πλέγμα της cis,cis μορφής. Παρατηρήθηκε λοιπόν ότι οι δύο αυτοί πληθυσμοί, δηλαδή οι cis,cis και trans,trans, δεν μεταβάλλουν τα σχετικά ποσοστά τους θερμικά στη κρυσταλλική κατάσταση. Με άλλα λόγια, οι δύο μορφές δεν εξισορροπούνται θερμικά ωστόσο με τήξη του κρυσταλλικού φιλμ και αργή επαναφορά σε θερμοκρασία δωματίου, η τηγμένη φάση «ξεκλειδώνει» τη φαινομενικά παγωμένη θερμικά ισορροπία cis,cis σε trans,trans. Η διαδικασία αυτή, που λαμβάνει χώρα στη βασική κατάσταση, διέπεται πιθανώς από ένα μηχανισμό που περιλαμβάνει περιστροφή του ναφθαλενικού πυρήνα (rotator) γύρω από τους δύο ψεύδοδιπλούς δεσμούς CAryl-O κατά φ ≈ 1800, ενώ οι στερικά παρεμποδισμένες ολιγομερικές αλυσίδες παραμένουν σταθερές. Αντίθετα, στη διεγερμένη κατάσταση, ανεξάρτητα από τη θερμοκρασία, λόγω του πυκνού πακεταρίσματος είναι αδύνατη η οποια πιθανή στερεοχημική φωτοεπαγόμενη αναδιάταξη του μορίου. Ωστόσο, λόγω της πολύ κοντινής απόστασης των χρωμοφόρων εκδηλώνεται πολύ γρήγορη μετανάστευση ενέργειας διεγέρσεως (energy transfer) δια μέσου των χρωμοφόρων του κρυσταλλικού πλέγματος. Όταν η ενέργεια αυτή καταλήξει στο χαμηλότερης ενέργειας ισομερές trans,trans* (*: διεγερμένη μορφή) τότε η διάδοση σταματά και εκδηλώνεται φθορισμός από την μορφή αυτή. Τέλος, μελετήθηκε η συμπεριφορά του ισομερισμού των παραπάνω μορίων μέσα σε υπερμοριακές νανοδομές, χρησιμοποιώντας ως υποδοχείς τις υδατοδιαλυτές φυσικές κυκλοδεξτρίνες, (α,β,γ), επειδή προσφέρουν καθορισμένο και ρυθμιζόμενο μέγεθος κοιλότητας. Τα αποτελέσματα της μελέτης των συμπλόκων, με τις παραπάνω φασματοσκοπικές τεχνικές σε συνδυασμό με τη φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR), έδειξαν αρχικά ότι τα 2-μεθοξυναφθαλένιο και 2,6-διμεθοξυναφθαλένιο δεν εμφανίζουν ιδαίτερη συμπεριφορά σε μείγματα με β- και γ- κυκλοδεξτρίνες, ωστόσο, η μικρότερη κοιλότητα της α-κυκλοδεξτρίνης είναι ικανή να απομονώσει και να σταθεροποιήσει τις ασταθείς ενεργειακά trans και trans,trans διαμορφώσεις, αντίστοιχα. Όσον αφορά το πιο περίπλοκο δομικά 2,6-DiTegNp, αν και φαίνεται να εμφανίζει μία σύνθετη συμπεριφορά στις α- και γ- κυκλοδεξτρίνες, αντίθετα, ο εγκλωβισμός της cis,cis μορφής του στη κοιλότητα της β- κυκλοδεξτρίνης φαίνεται να ευνοεί ένα μηχανισμό ισομερείωσης μεταξύ των cis,cis και trans,trans μορφών, στη διεγερμένη κατάσταση, παρόμοιο με τη συμπεριφορά που παρατηρήθηκε στη κρυσταλλική φάση για τη βασική κατάσταση.

Σχεδιασμός, σύνθεση και μελέτη υπερμοριακών φωτοβόλων οργανομεταλλικών κλωβών και συμπλόκων εγκλεισμού

2012 ◽  
Author(s):  
Αντωνία Καλούδη-Χαντζέα
Keyword(s):  
Nuclear Magnetic Resonance ◽  
Steady State ◽  
Magnetic Resonance ◽  
Fluorescence Spectroscopy ◽  
Emission Spectroscopy ◽  
Visible Spectroscopy ◽  
Time Resolved ◽  
Steady State Fluorescence ◽  
Uv Visible ◽  
Steady State Fluorescence Spectroscopy

Στόχος της παρούσας διατριβής είναι να κατασκευαστούν «έξυπνες» τοπολογίες σύνδεσης χρωμοφόρων μεταξύ τους για τη δημιουργία φωτονικών κλωβών, με στόχο την εξάλειψη της απόσβεσης της εκπομπής φωτός από τις τοπικά διεγερμένες καταστάσεις. Στα επόμενα κεφάλαια καταγράφεται η προσπάθεια μέσω της οποίας κατέστη δυνατό να αποσαφηνιστεί η πορεία σύνδεσης μέσω αλληλεπιδράσεων συναρμογής, η οποία θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για τη δημιουργία άκαμπτων τρισδιάστατων υπερδομών με σχεδόν τέλειες κβαντικές αποδόσεις φθορισμού.Τα μόρια που χρησιμοποιήθηκαν για την επίτευξη των παραπάνω στόχων είναι οι χρωμοφόρες ενώσεις με την κοινή ονομασία BODIPYs (Boron Dippyromethene). Τα BODIPYs είναι συμμετρικά, συζυγιακά, αρωματικά συστήματα αποτελούμενα από έναν εξαμελή, δύο πενταμελείς δακτύλιους και την ομάδα –BF2 τα οποία συγκεντρώνουν μερικές εντυπωσιακές και ελκυστικές φωτοφυσικές ιδιότητες ενώ παρέχουν και συνθετική ευελιξία λόγω της επιδεκτικότητάς τους σε πολλαπλές υποκαταστάσεις. Στη διατριβή αυτή περιγράφεται η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και η μελέτη διαφόρων BODIPYs , καθώς και η δημιουργία, ο χαρακτηρισμός και η μελέτη φωτοφυσικών ιδιοτήτων, νανοδομών των BODIPYs με οργανομεταλλικές ενώσεις του λευκοχρύσου (Pt), μέσω της τεχνικής της αυτο-συναρμολόγησης. Σε πρώτο στάδιο, έγινε εκτενής φασματοσκοπική ανάλυση με Φασματοσκοπία Ορατού – Υπεριώδους (UV-Visible Spectroscopy), Φασματοσκοπία Φθορισμού Στατικής Κατάστασης (Steady State Fluorescence Spectroscopy) και Χρονικά Αναλελυμένη Φασματοσκοπία Εκπομπής (Time-Resolved Emission Spectroscopy - TRES), σε διαλύτη CHCl3 και 2Me-THF για χαμηλές θερμοκρασίες αλλά και με Φασματοσκοπία Μαγνητικού Πυρηνικού Συντονισμού (Nuclear Magnetic Resonance – NMR) σε διαλύτη CDCl3. Συντέθηκαν λοιπόν οκτώ διαφορετικά BODIPYs, τα οποία εμφάνισαν όλα παρόμοιες φωτοφυσικές ιδιότητες, ανάλογες της κατηγορίας τους, με πολύ υψηλές κβαντικές φωτονικές αποδόσεις. Τις ίδιες κβαντικές αποδόσεις εμφάνισαν ακόμη και εκείνα τα BODIPYs που φέρουν ιώδιο (4), λευκόχρυσο (6) ή και τα δύο (5) – άτομα που ως γνωστόν αποσβένουν με διάφορους τρόπους την εκπομπή των χρωμοφόρων από την τοπική διεγερμένη κατάσταση – με την επιτυχημένη αποκοπή τους από το συζυγιακό σύστημα της χρωμοφόρας. Επίσης για το BODIPY 5 επιλύθηκε η κρυσταλλική του δομή.Έπειτα μελετήθηκαν τα αυτοσυναρμολογημένα σύμπλοκα (9-12) με όλες τις παραπάνω τεχνικές και αποδείχθηκε ότι η αυτοσυναρμολόγησή τους με οργανομεταλλικές ενώσεις του λευκοχρύσου (9, 12) ή ενώσεις που φέρουν ομάδα πυριδίνης (11) δεν επιφέρουν καμία αλλαγή στις φασματοσκοπικές τους ιδιότητες. Η «έξυπνη» τοπολογία σύνθεσης των φθορίζουσων συνιστωσών επιβεβαιώθηκε όταν το σύμπολοκο 10, για το οποίο χρησιμοποιήθηκε το BODIPY 2 δεν διατήρησε τις φωτοφυσικές ιδιότητες του 2 – και αυτό γιατί στο 2 η ομάδα της πυριδίνης με την οποία αλληλεπιδρά το BODIPY με το κέντρο λευκοχρύσου της οργανομεταλλικής ένωσης αποτελεί μέρος του συζυγιακού συστήματος της χρωμοφόρας. Τα σύμπλοκα 9 και 12 είναι παρόμοια, διαφέρουν μόνο στην ομάδα που βρίσκεται στο BODIPY στη μέσο- θέση (ένα μεθύλιο στο BODIPY 3 και στο σύμπλοκο 9 και μία τεταρτοταγής μεθυλο-φαινυλομάδα στο BODIPY 8 και στο σύμπλοκο 12). Στο σύμπλοκο 12 έγιναν και μετρήσεις ηλεκτροφωταύγειας οι οποίες παρ’ όλο που δεν έχουν δώσει υψηλές αποδόσεις, υποδεικνύουν ξεκάθαρα ότι η ιδέα της κυκλικής συναρμολόγησης φωτονικών μονάδων είναι ελπιδοφόρα. Στο σύμπλοκο 11 παρουσιάζεται ένας δέκτης συγκομιδής φωτός ~1200 που - σε συνδυασμό με την 1800 4,4’-διπυριδίνη δότη - μπορεί να παρασκευάσει ένα ισχυρά φθορίζον συγκρότημα χρωμοφόρων [6+6], στο οποίο οι χρωμοφορικές συνιστώσες υπόκεινται σε ακριβή τοπολογικό έλεγχο.Τέλος έγινε προσπάθεια δημιουργίας συμπλόκων εγκλεισμού με γνώμονα τις ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις χρησιμοποιώντας το σύμπλοκο 12 με μονάδες πυρενίου που φέρουν ανιονικές σουλφονομάδες, οι οποίες εμφανίζουν εξαιρετική συγγένεια με τα κατιοντικά κέντρα λευκοχρύσου του 12. Η μελέτη καταγράφηκε σε διαλύτη DMF και DMF-d7, εφ’ όσον μόνο σε αυτό τον διαλύτη τα σύμπλοκα διατηρούνται διαλυτά. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν επιτυχή εγκλεισμό των μονάδων πυρενίου ανάμεσα σε δύο σύμπλοκα του 12, και ικανοποιητική μεταφορά ενέργειας μεταξύ τους.

Photophysical, NMR studies of encapsulation of 2-cyano-6-hydroxy benzothiazole in p-sulfonatocalix[6]arene and its biological applications

The Analyst ◽  
2021 ◽  
Author(s):  
Ankita Shivaji Jadhav ◽  
Ashvini Ulhas Chaudhari ◽  
Kisan M Kodam ◽  
Dipalee Dileep Malkhede
Keyword(s):  
Steady State ◽  
Fluorescence Spectroscopy ◽  
Aqueous Medium ◽  
Biological Applications ◽  
Nmr Studies ◽  
Visible Absorption ◽  
Steady State Fluorescence ◽  
Uv Visible ◽  
Steady State Fluorescence Spectroscopy ◽  
Visible Absorption Spectroscopy

This work deals with the study of interaction between 2-cyano-6-hydroxy benzothiazole (CHBT) and p-sulfonatocalix[6]arene (SCX6) at different pHs in aqueous medium by UV-visible absorption spectroscopy, and steady-state fluorescence spectroscopy. The...

scholarly journals SLC6A14, a Pivotal Actor on Cancer Stage: When Function Meets Structure

2019 ◽  
Vol 24 (9) ◽  
pp. 928-938 ◽  
Author(s):  
Luca Palazzolo ◽  
Chiara Paravicini ◽  
Tommaso Laurenzi ◽  
Sara Adobati ◽  
Simona Saporiti ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Amino Acids ◽  
Amino Acid ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Electrostatic Interactions ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Dibasic Amino Acid ◽  
Novel Target ◽  
Function Relationship ◽  
Dynamics Simulations

SLC6A14 (ATB0,+) is a sodium- and chloride-dependent neutral and dibasic amino acid transporter that regulates the distribution of amino acids across cell membranes. The transporter is overexpressed in many human cancers characterized by an increased demand for amino acids; as such, it was recently acknowledged as a novel target for cancer therapy. The knowledge on the molecular mechanism of SLC6A14 transport is still limited, but some elegant studies on related transporters report the involvement of the 12 transmembrane α-helices in the transport mechanism, and describe structural rearrangements mediated by electrostatic interactions with some pivotal gating residues. In the present work, we constructed a SLC6A14 model in outward-facing conformation via homology modeling and used molecular dynamics simulations to predict amino acid residues critical for substrate recognition and translocation. We docked the proteinogenic amino acids and other known substrates in the SLC6A14 binding site to study both gating regions and the exposed residues involved in transport. Interestingly, some of these residues correspond to those previously identified in other LeuT-fold transporters; however, we could also identify a novel relevant residue with such function. For the first time, by combined approaches of molecular docking and molecular dynamics simulations, we highlight the potential role of these residues in neutral amino acid transport. This novel information unravels new aspects of the human SLC6A14 structure–function relationship and may have important outcomes for cancer treatment through the design of novel inhibitors of SLC6A14-mediated transport.

scholarly journals Synthesis and Evaluation of Cyclic Acetals of Serine Hydroxylamine for Amide-Forming KAHA Ligations

Synthesis ◽  
2019 ◽  
Vol 51 (05) ◽  
pp. 1273-1283 ◽  
Author(s):  
Simon Baldauf ◽  
Jeffrey Bode
Keyword(s):  
Amino Acid ◽  
Amino Acid Residue ◽  
Amino Acid Residues ◽  
High Demand ◽  
Cyclic Acetals ◽  
Ligation Product ◽  
Canonical Amino Acid ◽  
The Stability ◽  
Peptide Segments ◽  
Derivatives Of

The α-ketoacid–hydroxylamine (KAHA) ligation allows the coupling of unprotected peptide segments. The most widely used variant employs a 5-membered cyclic hydroxylamine that forms a homoserine ester as the primary ligation product. While very effective, monomers that give canonical amino acid residues are in high demand. In order to preserve the stability and reactivity of cyclic hydroxylamines, but form a canonical amino acid residue upon ligation, we sought to prepare cyclic derivatives of serine hydroxylamine. An evaluation of several cyclization strategies led to cyclobutanone ketals as the leading structures. The preparation, stability, and amide-forming ligation of these serine-derived ketals are described.

Plural Origins of Molecular Homochirality in Our Biota Part II. The Relative Stabilities of Homochiral and Mixed Oligoribotides and Peptides

1997 ◽  
Vol 52 (1-2) ◽  
pp. 89-96 ◽  
Author(s):  
Thereza Amélia Soares ◽  
Roberto Dias Lins ◽  
Ricardo Longo ◽  
Richard Garratt ◽  
Ricardo Ferreira
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Amino Acid ◽  
Force Field ◽  
Molecular Mechanics ◽  
Computer Simulations ◽  
The Other ◽  
Amino Acid Residues ◽  
Relative Stabilities ◽  
Amber Force Field ◽  
Cross Inhibition

Abstract By computer simulations -molecular mechanics and molecular dynamics with the amber force field (Weiner et al., (1986), J. Comp. Chem. 7, 2 30-252) -we have determined the stabilities of oligoribotide strands built with ᴅ -and ʟ-riboses, and of peptide chains with ᴅ -and ʟ-amino acid residues. In particular, complementary double-chains of oligoribotides were studied, since they are an important feature of the growing mechanism of modern nucleic acids. Peptide chains on the other hand, grow without need of a template. We found that mixed oligoribotides are less stable than homochiral ones, and that this chiral effect is less noticeable in peptide chains. The results support the interpretation that ʟ-riboses act as terminators to the template-assisted growth of oligo-r-Gᴅ (enantiomeric cross-inhibition; Joyce et al., (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 4398-4402). Based on this effect, a chemical pathway is proposed which could, under assumed prebiotic conditions, bypass the hindrance of homochiral growth.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document