scholarly journals Cyclic Peptide Inhibitors of the Tsg101 UEV Protein Interactions Refined through Global Docking and Gaussian Accelerated Molecular Dynamics Simulations

Polymers ◽  
2020 ◽  
Vol 12 (10) ◽  
pp. 2235
Author(s):  
Wen-Wei Lin ◽  
Yu-Jen Wang ◽  
Cheng-Wen Ko ◽  
Tain-Lu Cheng ◽  
Yeng-Tseng Wang
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Protein Interactions ◽  
Cyclic Peptides ◽  
Cyclic Peptide ◽  
Potential Of Mean Force ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Peptide Inhibitor ◽  
Inhibitor Design ◽  
Accelerated Molecular Dynamics

Tsg101 UEV domain proteins are potential targets for virus infection therapy, especially for HIV and Ebola viruses. Peptides are key in curbing virus transmission, and cyclic peptides have a greater survival time than their linear peptides. To date, the accurate prediction of cyclic peptide-protein receptors binding conformations still is challenging because of high peptide flexibility. Here, a useful approach combined the global peptide docking, Gaussian accelerated molecular dynamics (GaMD), two-dimensional (2D) potential of mean force (PMF), normal molecular dynamics (cMD), and solvated interaction energy (SIE) techniques. Then we used this approach to investigate the binding conformations of UEV domain proteins with three cyclic peptides inhibitors. We reported the possible cyclic peptide-UEV domain protein binding conformations via 2D PMF free energy profiles and SIE free energy calculations. The residues Trp145, Tyr147, and Trp148 of the native cyclic peptide (CP1) indeed play essential roles in the cyclic peptides-UEV domain proteins interactions. Our findings might increase the accuracy of cyclic peptide-protein conformational prediction, which may facilitate cyclic peptide inhibitor design. Our approach is expected to further aid in addressing the challenges in cyclic peptide inhibitor design.

MOLECULAR SIMULATION OF α-TOCOPHEROL PASSING ACROSS DPPC LIPID USING POTENTIAL OF MEAN FORCE AND ACCELERATED MOLECULAR DYNAMICS METHOD

2013 ◽  
Vol 12 (08) ◽  
pp. 1341011 ◽  
Author(s):  
FANCUI MENG
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Binding Free Energy ◽  
Computation Time ◽  
Potential Of Mean Force ◽  
Accelerated Molecular Dynamics ◽  
Energy Profiles ◽  
Lipid System ◽  
Dynamics Method ◽  
Free Energy Profiles

In this paper the process of α-tocopherol (TCP) passing across DPPC membrane was simulated using both the potential of mean force (PMF) and the accelerated molecular dynamics (aMD) methods, respectively. Energy properties, hydrogen bonds and orientation have been compared between these two methods and several conclusions have been obtained. The results indicate that TCP tends to stay at z = 1.2 nm of lipid bilayer. The binding free energy profiles of these two methods are alike. All these show that aMD could obtain comparable results as PMF method, while needs less computation time and resources. Therefore, aMD method could be used as an alternative method for prediction of transport properties of drug-lipid system.

scholarly journals Analyzing Machupo virus-receptor binding by molecular dynamics simulations

2014 ◽  
Author(s):  
Austin G Meyer ◽  
Sara L Sawyer ◽  
Andrew D Ellington ◽  
Claus O Wilke
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Protein Interactions ◽  
Tight Binding ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Virus Protein ◽  
Test Case ◽  
Distance Curve ◽  
Machupo Virus ◽  
Dynamics Simulations

In many biological applications, we would like to be able to computationally predict mutational effects on affinity in protein-­protein interactions. However, many commonly used methods to predict these effects perform poorly in important test cases. In particular, the effects of multiple mutations, non­alanine substitutions, and flexible loops are difficult to predict with available tools and protocols. We present here an existing method applied in a novel way to a new test case; we interrogate affinity differences resulting from mutations in a host-­virus protein-­protein interface. We use steered molecular dynamics (SMD) to computationally pull the machupo virus (MACV) spike glycoprotein (GP1) away from the human transferrin receptor (hTfR1). We then approximate affinity using the maximum applied force of separation and the area under the force-­versus-­distance curve. We find, even without the rigor and planning required for free energy calculations, that these quantities can provide novel biophysical insight into the GP1/hTfR1 interaction. First, with no prior knowledge of the system we can differentiate among wild type and mutant complexes. Moreover, we show that this simple SMD scheme correlates well with relative free energy differences computed via free energy perturbation. Second, although the static co-­crystal structure shows two large hydrogen-­bonding networks in the GP1/hTfR1 interface, our simulations indicate that one of them may not be important for tight binding. Third, one viral site known to be critical for infection may mark an important evolutionary suppressor site for infection-­resistant hTfR1 mutants. Finally, our approach provides a framework to compare the effects of multiple mutations, individually and jointly, on protein­ protein interactions.

scholarly journals Analyzing Machupo virus-receptor binding by molecular dynamics simulations

2014 ◽  
Author(s):  
Austin G Meyer ◽  
Sara L Sawyer ◽  
Andrew D Ellington ◽  
Claus O Wilke
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Protein Interactions ◽  
Tight Binding ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Virus Protein ◽  
Test Case ◽  
Protein Protein Interactions ◽  
Distance Curve ◽  
Machupo Virus

In many biological applications, we would like to be able to computationally predict mutational effects on affinity in protein-­protein interactions. However, many commonly used methods to predict these effects perform poorly in important test cases. In particular, the effects of multiple mutations, non­alanine substitutions, and flexible loops are difficult to predict with available tools and protocols. We present here an existing method applied in a novel way to a new test case; we interrogate affinity differences resulting from mutations in a host-­virus protein-­protein interface. We use steered molecular dynamics (SMD) to computationally pull the machupo virus (MACV) spike glycoprotein (GP1) away from the human transferrin receptor (hTfR1). We then approximate affinity using the maximum applied force of separation and the area under the force-­versus-­distance curve. We find, even without the rigor and planning required for free energy calculations, that these quantities can provide novel biophysical insight into the GP1/hTfR1 interaction. First, with no prior knowledge of the system we can differentiate among wild type and mutant complexes. Moreover, we show that this simple SMD scheme correlates well with relative free energy differences computed via free energy perturbation. Second, although the static co-­crystal structure shows two large hydrogen-­bonding networks in the GP1/hTfR1 interface, our simulations indicate that one of them may not be important for tight binding. Third, one viral site known to be critical for infection may mark an important evolutionary suppressor site for infection-­resistant hTfR1 mutants. Finally, our approach provides a framework to compare the effects of multiple mutations, individually and jointly, on protein-protein interactions.

scholarly journals Structural studies of the oncoproteins c-Myc and PI3Kα and development of new synthetic molecules inhibiting their function

2017 ◽  
Author(s):  
Θωμάς Ευαγγελίδης
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Surface Plasmon Resonance ◽  
In Silico ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Structural Studies ◽  
Accelerated Molecular Dynamics ◽  
Microscale Thermophoresis

Το ογκογονίδιο MYC βρίσκεται στο σταυροδρόμι πολλών σημαντικών βιολογικών μονοπατιών που εμπλέκονται στην νεοπλασματική κυτταρική αύξηση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το MYC εμπλέκεται ευρέως σε πολλούς τύπους καρκίνου, όπου μάλιστα υπολογίζεται ότι η έκφραση του είναι αυξημένη ή απορυθμισμένη έως και 70%. Οι όγκοι με αυξημένη έκφραση του MYC συχνά παρουσιάζουν επιθετικούς φαινοτύπους. Παρά την ολοένα αυξανόμενη κατανόηση της βιολογίας του MYC, προς το παρόν δεν υπάρχει κλινικά διαθέσιμη στοχευμένη θεραπεία των όγκων που έχουν αποκτήσει αυξημένη έκφρασή του. Η λεπτομερής γνώση της δομής μιας πρωτεΐνης είναι επιτακτική ανάγκη για την κατανόηση της μηχανικής και της λειτουργίας της. Ωστόσο, εγγενώς αδιάτακτες πρωτεΐνες όπως η c-Myc, υπό φυσικές συνθήκες λαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα δομικά άσχετων διαμορφώσεων, καθιστώντας έτσι τη μελέτη της δομής τους αρκετά πολύπλοκη. Δεδομένου ότι δενέχει προταθεί δομή για το μονομερές c-Myc μέχρι στιγμής, προσπαθήσαμε να προτείνουμε ένα δυνατό σύνολο δομών διαμέσου μιας σειράς προηγμένων πειραμάτων NMR και φασματοσκοπίας CD. Καθένα από αυτά παρέχει διαφοτερικού τύπου δομική πληροφορία, η οποία χρησιμοποιήθηκε ως περιορισμός κατά την διάρκεια των δομικών υπολογισμών. Συλλογικά, τα πειραματικά και τα υπολογιστικά δεδομένα μας συμφωνούν ότι το φερμουάρ λευκίνης (LZ) του c-Myc είναι προδιατεταγμένοπριν από την δέσμευση στο Max και μπορεί να προβάλει την παρακείμενη αδιάτακτη αλυσίδα στην κατάλληλη κατεύθυνση ώστε να επιτευχθεί ισχυρότερη αλληλεπίδραση με το Max. Σε αντίθεση, η βασική περιοχή έλικας-βρόχου-έλικας (BHLH) είναι εντελώς αδιάτακτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν μπορεί να έχει άμεσο ρόλο στην έναρξη του ετεροδιμερισμού. Μάλιστα, μια έκταση 23 αμινοξέων στην περιοχή LZ είναι καλά προδιατεταγμένη σε α-έλικα. Αξίζει να σημειωθεί, ότι αυτή η περιοχή του c-Myc πιστεύετο ότι αλληλεπιδρά με ένα 9-μερές πεπτίδιο που προέρχεται από την LZ του Max, το οποίο μπορεί να βλάψει την μεταγραφική δραστικότητα της c-Myc in vivo. Χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό πειραμάτων (NMR, CD) και προσομοιώσεων μεταδυναμικής (metadynamics), προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε λεπτομερέστερα τη δυναμική αυτών των σημαντικών πεπτιδίων. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι το 23μερές πεπτίδιο διατηρεί την ελικοειδή δομή του LZ αλλά λυγισμένη στη μέση. Σε αντιπαραβολή, το 9μερές πεπτίδιο είναι εντελώς αδιάτακτο. Επιπλέον, τα δύο πεπτίδια δεν αλληλεπιδρούν, σύμφωνα με τις NMR και CD μετρήσεις μας. Μια βασική προϋπόθεση για να σταματήσει η πορεία της c-Myc πρωτεΐνης προς τον καρκίνο είναι να διακοπεί η αλληλεπίδραση με τον συν-ενεργοποιητή της, Max. Επειδή το μονομερές c-Myc διατηρεί ελάχιστη δομή, χρησιμοποιήσαμε ένα συνδυασμό υπολογισμών σχεδιασμού φαρμάκων βάση ομοιότητας σε γνωστούς προσδέτες (ligand-based drug design), οι οποίοι βασίζονται στη γνώση γνωστών αναστολέων με στόχο την ανακάληψη νέων επιλεκτικών αναστολέων του διμερισμού c-Myc/Max. Από τα 34 υποψήφια μόριαπου παραγγείλαμε και δοκιμάσαμε πειραματικά μέσω των τεχνικών microscale thermophoresis (MST) και surface plasmon resonance (SPR), ένα είχε σταθερά διάστασης (Kd) αρκετά κοντά στη Kd της Max πρωτεΐνης (1 μΜ), η οποία είναι ο φυσικός προσδέτης της c-Myc. Αυτό το μόριο βρέθηκε ότι έχει επίσης αυξημένη κυτταροτοξικότητα σε μια ποικιλία καρκινικών κυτταρικών σειρών που υπερεκφράζουν το c-Myc και πλέον υποβάλεται σε μετρήσεις ιδιοτήτων απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης (ADME) σε ποντίκια που φέρουν c-Myc προκαλούμενους όγκους. Η αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου απαιτεί πολυεπίπεδη στόχευση ογκοπρωτεϊνών. Δεδομένου ότι υπάρχειμια διασύνδεση μεταξύ c-Myc/Max και PI3Kα διαμέσου διασταυρούμενων μονοπατιών, προσπαθήσαμε επίσης να σχεδιάσουμε in silico PI3Kα αναστολείς. Πρώτα μελετήθηκε η δυναμική της άγριου τύπου PI3Kα καθώς και της πρωτεΐνης με τη μετάλλαξη H1047R σε σύμπλοκο μετον αναστολέα PIK-108 διαμέσου προσομοιώσεων επιταχυνόμενης μοριακής δυναμικής (accelerated molecular dynamics) και υπολογισμών ελεύθερης ενέργειας (free energy calculations). Ωστόσο, δεν βρέθηκαν σημαντικές σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο παραλλαγών της πρωτεΐνης. Παρόλα αυτά, αντιπροσωπευτικές διαμορφώσεις από τις μοριακές τροχιές (trajectories) χρησιμοποιήθηκαν για σάρωση in silico χημικών βιβλιοθήκων. Αυτή η εικονική διαδικασία οδήγησε στην ανακάλυψη δύοισχυρών αναστολέων της PI3Kα (με IC50 2.9 και 11.7 μΜ αντίστοιχα), σύμφωνα με τα in vitro πειράματα πρόσδεσης καθώς και τα κυτταρικά πειράματα.

Integrating Multiple Accelerated Molecular Dynamics To Improve Accuracy of Free Energy Calculations

2018 ◽  
Vol 14 (3) ◽  
pp. 1216-1227 ◽  
Author(s):  
Xiangda Peng ◽  
Yuebin Zhang ◽  
Yan Li ◽  
QingLong Liu ◽  
Huiying Chu ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Energy Calculations ◽  
Accelerated Molecular Dynamics ◽  
Improve Accuracy

scholarly journals Analyzing Machupo virus-receptor binding by molecular dynamics simulations

2014 ◽  
Author(s):  
Austin G Meyer ◽  
Sara L Sawyer ◽  
Andrew D Ellington ◽  
Claus O Wilke
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Free Energy ◽  
Protein Interactions ◽  
Tight Binding ◽  
Free Energy Calculations ◽  
Virus Protein ◽  
Test Case ◽  
Protein Protein Interactions ◽  
Distance Curve ◽  
Machupo Virus

In many biological applications, we would like to be able to computationally predict mutational effects on affinity in protein-­protein interactions. However, many commonly used methods to predict these effects perform poorly in important test cases. In particular, the effects of multiple mutations, non­alanine substitutions, and flexible loops are difficult to predict with available tools and protocols. We present here an existing method applied in a novel way to a new test case; we interrogate affinity differences resulting from mutations in a host-­virus protein-­protein interface. We use steered molecular dynamics (SMD) to computationally pull the machupo virus (MACV) spike glycoprotein (GP1) away from the human transferrin receptor (hTfR1). We then approximate affinity using the maximum applied force of separation and the area under the force-­versus-­distance curve. We find, even without the rigor and planning required for free energy calculations, that these quantities can provide novel biophysical insight into the GP1/hTfR1 interaction. First, with no prior knowledge of the system we can differentiate among wild type and mutant complexes. Moreover, we show that this simple SMD scheme correlates well with relative free energy differences computed via free energy perturbation. Second, although the static co-­crystal structure shows two large hydrogen-­bonding networks in the GP1/hTfR1 interface, our simulations indicate that one of them may not be important for tight binding. Third, one viral site known to be critical for infection may mark an important evolutionary suppressor site for infection-­resistant hTfR1 mutants. Finally, our approach provides a framework to compare the effects of multiple mutations, individually and jointly, on protein-protein interactions.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document