scholarly journals Η γενετική αρχιτεκτονική των εκ γενετής ανατομικών και νευρο-αναπτυξιακών διαταραχών

2021 ◽  
Author(s):  
Γεώργιος Κελλάρης
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Danio Rerio ◽  
Array Cgh ◽  
Loss Of Function ◽  
Whole Exome

Εισαγωγή: Οι νευρο-αναπτυξιακές ασθένειες, αποτελούν μια γενική κατηγορία ασθενειών οι οποίες σχετίζονταιμε την διαταραχή της ανάπτυξης και εύρυθμης λειτουργίας του εγκεφάλου και έχουν αρνητικές επιπτώσεις στηνοητική και συμπεριφορική λειτουργία των ασθενών. Οι ασθένειες αυτές εμφανίζουν μεγάλη κλινική και γενετικήετερογένεια καθώς περιλαμβάνουν συνδρομικές και μη συνδρομικές μορφές, συχνά δυσδιάκριτες που καθιστούνδύσκολη τη κλινική γενετική εκτίμηση και διάγνωση. Κατά συνέπεια, πολλές από αυτές τις περιπτώσειςπαραμένουν αδιάγνωστες και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Η αξιοποίηση των νέων τεχνολογιών όπως οΜοριακός Καρυότυπος (array-CGH) αλλά και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς έχουν συμβάλει στην ανίχνευσηυποχρωμοσωμικών γενωμικών αναδιατάξεων και σημειακών παραλλαγών και στη ταυτοποίηση νέων γονιδίωνκαι παραλλαγών που μπορεί να συμβάλουν στο παρατηρούμενο φαινότυπο. Ταυτόχρονα, η αξιοποίησηπειραματικών ζωικών μοντέλων, όπως το zebrafish, έχει δειχθεί ότι μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στηπροσπάθεια για τη κατανόηση των μοριακών και κυτταρικών διαδικασιών που σχετίζονται με την εμφάνισησυγκεκριμένων φαινοτύπων και το χαρακτηρισμό της παθογένειας των παραλλαγών που ανιχνεύονται στουςασθενείς.Σκοπός της μελέτης: Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στη γενετική διερεύνηση ασθενών μενευροαναπτυξιακά και συγγενή νοσήματα, με αξιοποίηση των τεχνολογιών όπως ο Μοριακός Καρυότυπος(array-CGH) και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole Exome Sequencing). Ταυτόχρονα, σε συνεργασία μεδιεθνώς αναγνωρισμένα Πανεπιστήμια του εξωτερικού αξιοποιήθηκε το πειραματικό ζωικό μοντέλο zebrafishγια τη μοντελοποίηση σπάνιων περιπτώσεων ασθενών με νευροαναπτυξιακά νοσήματα.Υλικό και μέθοδος: Υλικό του πρώτου μέρους της μελέτης, αποτέλεσε μια κοόρτη 97 ασθενών με σύνθετανευρο-αναπτυξιακά και συγγενή νοσήματα, όπως αλλαγές στο μέγεθος της κεφαλής (μικροκεφαλία, ήμακροκεφαλία), σε συνδυασμό με άλλα νευρο-αναπτυξιακά συμπτώματα. Για το πρώτο μέρος της μελέτηςαξιοποιήθηκαν o Μοριακός Καρυότυπος (array-CGH) και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole ExomeSequencing). Υλικό του δεύτερου μέρους της μελέτης, αποτέλεσαν 2 αδέλφια αρσενικού γένους με νοητικήυστέρηση, μακροκεφαλία και πρόβλημα στην άρθρωση. Για το δεύτερο μέρος της μελέτης αξιοποιήθηκε τοπειραματικό ζωικό μοντέλο zebrafish για τη μοντελοποίηση των παραλλαγών που ανιχνεύθηκαν στους δύοασθενείς. Υλικό του τρίτου μέρους της μελέτης, αποτέλεσαν 7 ασθενείς από τρεις διαφορετικές οικογένειες,κλινικά χαρακτηριστικά όπως εντερική δυσλειτουργία και νευρολογικά συμπτώματα που παραπέμπουν σεδιάγνωση μιτοχονδριακής νευρο-εντερικής εγκεφαλο-μυοπάθειας. Για το τρίτο μέρος της μελέτης, αξιοποιήθηκαντο πειραματικό μοντέλο zebrafish και κυτταρολογικές μεθοδολογίες για τη μελέτη της λειτουργικότητας τωνμιτοχονδρίων για τη ταυτοποίηση ενός νέου υποψήφιου γονιδίου που σχετίζεται με την εμφάνιση τωνφαινοτύπων στους ασθενείς.Αποτελέσματα: Στο πρώτο μέρος της μελέτης, η χρωμοσωμική ανάλυση μικρο-συστοιχειών οδήγησε στηνανίχνευση παθολογικών και άγνωστης κλινικής σημασίας CNVs σε 31/75 άτομα που εξετάσθηκαν (41%). Απότο σύνολο των 45 CNVs που ανιχνεύθηκαν τα 29/45 (64%) αφορούσαν ελλείματα (deletions), τα 15/45 (33%)αφορούσαν διπλασιασμούς (duplications), ενώ παρατηρήθηκε και ένας τριπλασιασμός 1/45 (2%). Σε 13/75άτομα (17%) τα CNVs χαρακτηρίστηκαν ως παθογενή και σε 18/75 άτομα (24%) χαρακτηρίστηκαν ως άγνωστηςκλινικής σημασίας και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Ταυτόχρονα, η αλληλούχιση επόμενης γενιάς ανίχνευσε παθολογικές ή πιθανώς παθολογικές παραλλαγές σε γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνιση κάποιου νευροαναπτυξιακού σύνδρομου, σε 39/95 άτομα (40.43%), ενώ σε 2/95 άτομα (2.13%) παρατηρήθηκανπαραλλαγές που άγνωστης κλινικής σημασίας σε γονίδια που προκαλούν κάποιο νευρο-αναπτυξιακό σύνδρομο. Από την άλλη πλευρά, σε 27/95 άτομα (28.7%) δεν ανιχνεύθηκε παραλλαγή σε κάποιο γονίδιο που έχει καταγραφεί ως τη προετοιμασία της παρούσας εργασίας να οδηγεί σε κάποιο γνωστό νευρο-αναπτυξιακό σύνδρομο και καταγράφηκαν ως αρνητικά (negative).Στο δεύτερο μέρος της μελέτης, αξιοποίηση της τεχνολογίας αλληλούχισης επόμενης γενιάς (Quad-basedwholeexome sequencing) επέτρεψε την ταυτοποίηση της μη-συνώνυμης παραλλαγής p.R79K στο γονίδιοDDX3X. Η παραλλαγή ανιχνεύθηκε στο δείγμα και των δύο ασθενών, ενώ η γενετική ανάλυση επιβεβαίωσε ότιη παραλλαγή κληρονομήθηκε από την ασυμπτωματική μητέρα (μητρικής προέλευσης), ενώ δεν ταυτοποιήθηκεκάποιο άλλο παθολογικό εύρημα. Στη συνέχεια, για να εξεταστεί η πιθανή συσχέτιση της παραλλαγή με τονφαινότυπο των ασθενών, αξιοποιήσαμε το πειραματικό μοντέλο danio rerio (zebrafish). Μελέτη τηςλειτουργικότητας της DDX3X με το zebrafish έδειξε ότι η παραλλαγή p.R79K οδηγεί σε απώλεια λειτουργίας(Loss of function) και είναι υπομορφική (hypomorphic).Στο τρίτο μέρος της μελέτης συμμετείχαν 7 ασθενείς από τρεις διαφορετικές οικογένειες, με κλινικά ευρήματαόπως εντερική δυσλειτουργία και νευρολογικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε διάγνωση μιτοχονδριακήςνευρο-εντερικής εγκεφαλο-μυοπάθειας. Ανάλυση των κωδικών περιοχών του γενωμικού DNA με αλληλούχισηεπόμενης γενιάς (Whole exome sequencing), ανίχνευσε παραλλαγές σε ένα νέο γονίδιο, LIG3, το οποίο δεν έχειχαρακτηριστεί ως υπεύθυνο για την εμφάνιση κάποιας ασθένειας. Αξιοποίηση in vitro μεθοδολογιών με χρήσηκυττάρων απομονωμένα από ασθενείς έδειξε μειωμένα επίπεδα της πρωτεΐνης LIG3 ενώ μειωμένη ήταν και ηενεργότητα της λιγάσης. Παράλληλα, η δυσλειτουργία του LIG3 είχε αρνητική επίδραση στη συντήρηση τουμιτοχονδριακού DNA, με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων μιτοχονδριακού DNA, χωρίς την παρουσίαπολλαπλών ελλείψεων που είναι χαρακτηριστικό άλλων μιτοχονδριακών ασθενειών. Έτσι, είναι πιθανό ηπαρατηρούμενη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία να είναι υπεύθυνη για τη παρατηρούμενη παθολογία στουςασθενείς. In vivo λειτουργικές μελέτες με χρήση του πειραματικού μοντέλου danio rerio (zebrafish) έδειξαν ότι ηδυσλειτουργία του lig3 μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικούς φαινοτύπους του εγκεφάλου και του εντέρου, σεαντιστοιχία με αυτούς που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς.Συζήτηση/συμπεράσματα: Η αξιοποίηση των σύγχρονων τεχνολογιών όπως o Μοριακός Καρυότυπος και ηαληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole Exome Sequencing) επιτρέπουν τη γρήγορη και ακριβέστερή διάγνωση καιτη καλύτερη συσχέτιση φαινοτύπου/γονοτύπου και κατά συνέπεια την ορθότερη και πιο ολοκληρωμένη γενετικήσυμβουλευτική. Όταν είναι δυνατό, η αξιοποίηση in vitro μεθοδολογιών για τη περαιτέρω διερεύνηση τωνμοριακών μηχανισμών που σχετίζονται με το παρατηρούμενο φαινότυπο αλλά και πειραματικών ζωικώνμοντέλων όπως το zebrafish μπορεί να συμβάλλει στη ταυτοποίηση νέων γονιδίων και το χαρακτηρισμό τωνπαραλλαγών που ανιχνεύονται σε αυτά.

scholarly journals Whole-exome sequencing of cervical carcinomas identifies activating ERBB2 and PIK3CA mutations as targets for combination therapy

2019 ◽  
Vol 116 (45) ◽  
pp. 22730-22736 ◽  
Author(s):  
Luca Zammataro ◽  
Salvatore Lopez ◽  
Stefania Bellone ◽  
Francesca Pettinella ◽  
Elena Bonazzoli ◽  
...  
Keyword(s):  
Cervical Cancer ◽  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Cell Lines ◽  
Copy Number ◽  
Mtor Pathway ◽  
In Vivo Models ◽  
Whole Exome

The prognosis of advanced/recurrent cervical cancer patients remains poor. We analyzed 54 fresh-frozen and 15 primary cervical cancer cell lines, along with matched-normal DNA, by whole-exome sequencing (WES), most of which harboring Human-Papillomavirus-type-16/18. We found recurrent somatic missense mutations in 22 genes (including PIK3CA, ERBB2, and GNAS) and a widespread APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern (TCW motif) in both adenocarcinoma (ACC) and squamous cell carcinomas (SCCs). Somatic copy number variants (CNVs) identified 12 copy number gains and 40 losses, occurring more often than expected by chance, with the most frequent events in pathways similar to those found from analysis of single nucleotide variants (SNVs), including the ERBB2/PI3K/AKT/mTOR, apoptosis, chromatin remodeling, and cell cycle. To validate specific SNVs as targets, we took advantage of primary cervical tumor cell lines and xenografts to preclinically evaluate the activity of pan-HER (afatinib and neratinib) and PIK3CA (copanlisib) inhibitors, alone and in combination, against tumors harboring alterations in the ERBB2/PI3K/AKT/mTOR pathway (71%). Tumors harboring ERBB2 (5.8%) domain mutations were significantly more sensitive to single agents afatinib or neratinib when compared to wild-type tumors in preclinical in vitro and in vivo models (P = 0.001). In contrast, pan-HER and PIK3CA inhibitors demonstrated limited in vitro activity and were only transiently effective in controlling in vivo growth of PIK3CA-mutated cervical cancer xenografts. Importantly, combinations of copanlisib and neratinib were highly synergistic, inducing long-lasting regression of tumors harboring alterations in the ERBB2/PI3K/AKT/mTOR pathway. These findings define the genetic landscape of cervical cancer, suggesting that a large subset of cervical tumors might benefit from existing ERBB2/PIK3CA/AKT/mTOR-targeted drugs.

Genomic ERBB2/ERBB3 mutations promote PD-L1-mediated immune escape in gallbladder cancer: a whole-exome sequencing analysis

Gut ◽  
2018 ◽  
Vol 68 (6) ◽  
pp. 1024-1033 ◽  
Author(s):  
Maolan Li ◽  
Fatao Liu ◽  
Fei Zhang ◽  
Weiping Zhou ◽  
Xiaoqing Jiang ◽  
...  
Keyword(s):  
Monoclonal Antibody ◽  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Ectopic Expression ◽  
Sequencing Analysis ◽  
Antibody Treatment ◽  
Whole Exome ◽  
Recurrent Mutations

ObjectivesPatients with gallbladder carcinoma (GBC) lack effective treatment methods largely due to the inadequacy of both molecular characterisation and potential therapeutic targets. We previously uncovered a spectrum of genomic alterations and identified recurrent mutations in the ErbB pathway in GBC. Here, we aimed to study recurrent mutations of genes and pathways in a larger cohort of patients with GBC and investigate the potential mechanisms and clinical significance of these mutations.DesignWe performed whole-exome sequencing (WES) in 157 patients with GBC. Functional experiments were applied in GBC cell lines to explore the oncogenic roles of ERBB2/ERBB3 hotspot mutations, their correlation with PD-L1 expression and the underlying mechanisms. ERBB inhibitors and a PD-L1 blocker were used to evaluate the anticancer activities in co-culture systems in vitro and in vivo.ResultsWES identified ERBB2 and ERBB3 mutations at a frequency of 7%–8% in the expanded cohort, and patients with ERBB2/ERBB3 mutations exhibited poorer prognoses. A set of in vitro and in vivo experiments revealed increased proliferation/migration on ERBB2/ERBB3 mutation. Ectopic expression of ERBB2/ERBB3 mutants upregulated PD-L1 expression in GBC cells, effectively suppressed normal T-cell-mediated cytotoxicity in vitro through activation of the PI3K/Akt signalling pathway and contributed to the growth and progression of GBC in vivo. Treatment with an ERBB2/ERBB3 inhibitor or a PD-L1 monoclonal antibody reversed these immunosuppressive effects, and combined therapy revealed promising therapeutic activities.ConclusionsERBB2/ERBB3 mutations may serve as useful biomarkers in identifying patients who are sensitive to ERBB2/ERBB3 inhibitors and PD-L1 monoclonal antibody treatment.Trial registration numberNCT02442414;Pre-results.

scholarly journals Functionally pathogenic EARS2 variants in vitro may not manifest a phenotype in vivo

2017 ◽  
Vol 3 (4) ◽  
pp. e162 ◽  
Author(s):  
Nathan McNeill ◽  
Alessia Nasca ◽  
Aurelio Reyes ◽  
Benjamin Lemoine ◽  
Brandi Cantarel ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Protein Function ◽  
In Silico ◽  
In Silico Analysis ◽  
Compound Heterozygous ◽  
Functional Testing ◽  
Whole Exome

Objective:To investigate the genetic etiology of a patient diagnosed with leukoencephalopathy, brain calcifications, and cysts (LCC).Methods:Whole-exome sequencing was performed on a patient with LCC and his unaffected family members. The variants were subject to in silico and in vitro functional testing to determine pathogenicity.Results:Whole-exome sequencing uncovered compound heterozygous mutations in EARS2, c.328G>A (p.G110S), and c.1045G>A (p.E349K). This gene has previously been implicated in the autosomal recessive leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate (LTBL). The p.G110S mutation has been found in multiple patients with LTBL. In silico analysis supported pathogenicity in the second variant. In vitro functional testing showed a significant mitochondrial dysfunction demonstrated by an ∼11% decrease in the oxygen consumption rate and ∼43% decrease in the maximum respiratory rate in the patient's skin fibroblasts compared with the control. EARS2 protein levels were reduced to 30% of normal controls in the patient's fibroblasts. These deficiencies were corrected by the expression of the wild-type EARS2 protein. However, a further unrelated genetic investigation of our patient revealed the presence of biallelic variants in a small nucleolar RNA (SNORD118) responsible for LCC.Conclusions:Here, we report seemingly pathogenic EARS2 mutations in a single patient with LCC with no biochemical or neuroimaging presentations of LTBL. This patient illustrates that variants with demonstrated impact on protein function should not necessarily be considered clinically relevant.ClinicalTrials.gov identifier:NCT00001671.

scholarly journals Rare variants in KDR, encoding VEGF Receptor 2, are associated with tetralogy of Fallot

2021 ◽  
Author(s):  
Doris Škorić-Milosavljević ◽  
Najim Lahrouchi ◽  
Fernanda M. Bosada ◽  
Gregor Dombrowsky ◽  
Simon G. Williams ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Tetralogy Of Fallot ◽  
Large Scale ◽  
Rare Variants ◽  
Growth Factor Receptor ◽  
Vegf Receptor ◽  
Loss Of Function ◽  
Endothelial Growth Factor

Abstract Purpose Rare genetic variants in KDR, encoding the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), have been reported in patients with tetralogy of Fallot (TOF). However, their role in disease causality and pathogenesis remains unclear. Methods We conducted exome sequencing in a familial case of TOF and large-scale genetic studies, including burden testing, in >1,500 patients with TOF. We studied gene-targeted mice and conducted cell-based assays to explore the role of KDR genetic variation in the etiology of TOF. Results Exome sequencing in a family with two siblings affected by TOF revealed biallelic missense variants in KDR. Studies in knock-in mice and in HEK 293T cells identified embryonic lethality for one variant when occurring in the homozygous state, and a significantly reduced VEGFR2 phosphorylation for both variants. Rare variant burden analysis conducted in a set of 1,569 patients of European descent with TOF identified a 46-fold enrichment of protein-truncating variants (PTVs) in TOF cases compared to controls (P = 7 × 10-11). Conclusion Rare KDR variants, in particular PTVs, strongly associate with TOF, likely in the setting of different inheritance patterns. Supported by genetic and in vivo and in vitro functional analysis, we propose loss-of-function of VEGFR2 as one of the mechanisms involved in the pathogenesis of TOF.

scholarly journals PCNT point mutations and familial intracranial aneurysms

Neurology ◽  
2018 ◽  
Vol 91 (23) ◽  
pp. e2170-e2181 ◽  
Author(s):  
Oswaldo Lorenzo-Betancor ◽  
Patrick R. Blackburn ◽  
Emily Edwards ◽  
Rocío Vázquez-do-Campo ◽  
Eric W. Klee ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Intracranial Aneurysms ◽  
Point Mutations ◽  
Missense Mutations ◽  
Loss Of Function ◽  
Interaction Domain ◽  
Knockout Mouse Model ◽  
Whole Exome ◽  
Primordial Dwarfism

ObjectiveTo identify novel genes involved in the etiology of intracranial aneurysms (IAs) or subarachnoid hemorrhages (SAHs) using whole-exome sequencing.MethodsWe performed whole-exome sequencing in 13 individuals from 3 families with an autosomal dominant IA/SAH inheritance pattern to look for candidate genes for disease. In addition, we sequenced PCNT exon 38 in a further 161 idiopathic patients with IA/SAH to find additional carriers of potential pathogenic variants.ResultsWe identified 2 different variants in exon 38 from the PCNT gene shared between affected members from 2 different families with either IA or SAH (p.R2728C and p.V2811L). One hundred sixty-four samples with either SAH or IA were Sanger sequenced for the PCNT exon 38. Five additional missense mutations were identified. We also found a second p.V2811L carrier in a family with a history of neurovascular diseases.ConclusionThe PCNT gene encodes a protein that is involved in the process of microtubule nucleation and organization in interphase and mitosis. Biallelic loss-of-function mutations in PCNT cause a form of primordial dwarfism (microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II), and ≈50% of these patients will develop neurovascular abnormalities, including IAs and SAHs. In addition, a complete Pcnt knockout mouse model (Pcnt−/−) published previously showed general vascular abnormalities, including intracranial hemorrhage. The variants in our families lie in the highly conserved PCNT protein-protein interaction domain, making PCNT a highly plausible candidate gene in cerebrovascular disease.

scholarly journals Identification of a Novel EXT Mutation in A Kindred With Hereditary Multiple Exostoses Using Whole-Exome Sequencing and Overview of Mutation Spectrum

2021 ◽  
Author(s):  
yanhan deng ◽  
yujian liu ◽  
wei tu ◽  
liu yang
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Mutation Spectrum ◽  
Loss Of Function ◽  
Site Mutation ◽  
Hereditary Multiple Exostoses ◽  
Multiple Osteochondromas ◽  
Online Databases ◽  
Whole Exome ◽  
Multiple Exostoses

Abstract Background: Hereditary Multiple Osteochondromas(HMO) is a rare genetic musculoskeletal disorder characterized by multiple osteochondromas that form near to the growth plates of many bones. Loss-of-function mutations in EXT1 or EXT2 that encode glycosyltrasferases are the causal mutations for most HMO patients.Methods: After collecting the family history and clinical information, we used Whole-Exome Sequencing to find the pathogenic mutations in one Chinese Hereditary Multiple Exostoses pedigree. Sanger sequencing and relevant online databases were used to validate the screened variants. Lollipop plots were drew to map the reported mutations from online databases (Multiple Osteochondroma Mutation Database and clinvar)on a linear protein domains by MutationMapper.Results: A novel heterozygous splicing-site mutation in gene EXT1 (NM_000127:exon5:c.1417+1G>C，chr8:118834703) was found in this pedigree and mutation spectrum of genes EXT1 and EXT2 were demonstrated.Conclusions: Our results help this pedigree to identify the pathogenic variant and guide the prenatal diagnosis, also expand the mutation spectrum in Hereditary Multiple Osteochondromas.

scholarly journals Whole exome sequencing identifies novel DYT1 dystonia-associated genome variants as potential disease modifiers

2020 ◽  
Author(s):  
Chih-Fen Hu ◽  
G. W. Gant Luxton ◽  
Feng-Chin Lee ◽  
Chih-Sin Hsu ◽  
Shih-Ming Huang ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Genetic Modifiers ◽  
Loss Of Function ◽  
Dyt1 Dystonia ◽  
Whole Exome ◽  
Important Regulator ◽  
Blood Leukocyte ◽  
Aaa Protein ◽  
Neurological Movement Disorder

AbstractBackgroundDYT1 dystonia is a neurological movement disorder characterized by painful sustained muscle contractions resulting in abnormal twisting and postures. In a subset of patients, it is caused by a loss-of-function mutation (ΔE302/303; or ΔE) in the luminal ATPases associated with various cellular activities (AAA+) protein torsinA encoded by the TOR1A gene. The low penetrance of the ΔE mutation (∼30-40%) suggests the existence of unknown genetic modifiers of DYT1 dystonia.MethodsTo identify these modifiers, we performed whole exome sequencing of blood leukocyte DNA isolated from two DYT1 dystonia patients, three asymptomatic carriers of the ΔE mutation, and an unaffected adult relative.ResultsA total of 264 DYT1 dystonia-associated variants (DYT1 variants) were identified in 195 genes. Consistent with the emerging view of torsinA as an important regulator of the cytoskeleton, endoplasmic reticulum homeostasis, and lipid metabolism, we found DYT1 variants in genes that encode proteins implicated in these processes. Moreover, 40 DYT1 variants were detected in 32 genes associated with neuromuscular and neuropsychiatric disorders.ConclusionThe DYT1 variants described in this work represent exciting new targets for future studies designed to increase our understanding of the pathophysiology and pathogenesis of DYT1 dystonia.

Whole exome sequencing identified a homozygous novel mutation in SUOX gene causes extremely rare autosomal recessive isolated sulfite oxidase deficiency and literature review

2021 ◽  
Author(s):  
Rui Zhang ◽  
Yajing Hao ◽  
Ying Xu ◽  
Jiale Qin ◽  
Yanfang Wang ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Autosomal Recessive ◽  
Novel Mutation ◽  
Sulfite Oxidase ◽  
Loss Of Function ◽  
Oxidase Deficiency ◽  
Neurometabolic Disorders ◽  
Whole Exome ◽  
Sulfite Oxidase Deficiency

Abstract Background: Isolated sulfite oxidase deficiency (ISOD) is the rarest types of life-threatening neurometabolic disorders characterized by neonatal intractable seizures and severe developmental delay with an autosomal recessive mode of inheritance. ISOD is extremely rare and till date only 32 mutations have been identified and reported worldwide. Germline mutation in SUOX gene causes ISOD. Methods: Here, we investigated a 5-days old Chinese female child, presented with intermittent tremor or seizures of limbs, neonatal encephalopathy, subarachnoid cyst and haemorrhage, dysplasia of corpus callosum, neonatal convulsion, respiratory failure, cardiac failure, hyperlactatemia, severe metabolic acidosis, hyperglycemia, hyperkalemia, moderate anemia, atrioventricular block and complete right bundle branch block. Results: Whole exome sequencing identified a novel homozygous transition (c.1227G>A) in exon 6 of the SUOX gene in the proband. This novel homozygous variant leads to the formation of a truncated sulfite oxidase (p.Trp409*) of 408 amino acids. Hence, it is a loss-of-function variant. Proband’s father and mother is carrying this novel variant in a heterozygous state. This variant was not identified in 200 ethnically matched normal healthy control individuals. Conclusions: Our study not only expand the mutational spectrum of SUOX gene associated ISOD, but also strongly suggested the application of whole exome sequencing for identifying candidate genes and novel disease-causing mutations.

scholarly journals CARMIL2 Deficiency Presenting as Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease

2019 ◽  
Vol 25 (11) ◽  
pp. 1788-1795 ◽  
Author(s):  
Thomas Magg ◽  
Anna Shcherbina ◽  
Duran Arslan ◽  
Mukesh M Desai ◽  
Sarah Wall ◽  
...  
Keyword(s):  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Early Onset ◽  
Mononuclear Cells ◽  
Severe Disease ◽  
Effector Memory ◽  
Loss Of Function ◽  
Peripheral Blood Mononuclear ◽  
Whole Exome ◽  
Inflammatory Bowel

Abstract Background Children with very early onset inflammatory bowel diseases (VEO-IBD) often have a refractory and severe disease course. A significant number of described VEO-IBD-causing monogenic disorders can be attributed to defects in immune-related genes. The diagnosis of the underlying primary immunodeficiency (PID) often has critical implications for the treatment of patients with IBD-like phenotypes. Methods To identify the molecular etiology in 5 patients from 3 unrelated kindred with IBD-like symptoms, we conducted whole exome sequencing. Immune workup confirmed an underlying PID. Results Whole exome sequencing revealed 3 novel CARMIL2 loss-of-function mutations in our patients. Immunophenotyping of peripheral blood mononuclear cells showed reduction of regulatory and effector memory T cells and impaired B cell class switching. The T cell proliferation and activation assays confirmed defective responses to CD28 costimulation, consistent with CARMIL2 deficiency. Conclusion Our study highlights that human CARMIL2 deficiency can manifest with IBD-like symptoms. This example illustrates that early diagnosis of underlying PID is crucial for the treatment and prognosis of children with VEO-IBD.

P1-170: WHOLE-EXOME SEQUENCING IN 20,197 INDIVIDUALS IDENTIFIES ULTRA-RARE SORL1 LOSS-OF-FUNCTION VARIANTS IN LATE-ONSET ALZHEIMER'S DISEASE

2006 ◽  
Vol 14 (7S_Part_6) ◽  
pp. P344-P344
Author(s):  
Neha S. Raghavan ◽  
Adam M. Brickman ◽  
Howard Andrews ◽  
Jennifer J. Manly ◽  
Nicole Schupf ◽  
...  
Keyword(s):  
Alzheimer’S Disease ◽  
Alzheimer's Disease ◽  
Exome Sequencing ◽  
Whole Exome Sequencing ◽  
Late Onset ◽  
Loss Of Function ◽  
Whole Exome
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document