Development of cell and protein scale dosimetry tools, and their applications for the optimization of therapeutic protocols using Monte Carlo simulations

Η παρούσα διδακτορική μελέτη, με τίτλο «Ανάπτυξη εργαλείων δοσιμετρίας σε κυτταρικό και πρωτεϊνικό επίπεδο και εφαρμογή τους για τη βελτιστοποίηση θεραπευτικών πρωτοκόλλων με τη χρήση προσομοιώσεων Monte Carlo», είχε ως στόχο την ανάπτυξη ενός εργαλείου υπολογισμού που θα έχει την ικανότητα να εκτιμά την απόκριση του DNA σε βλάβες (DDR) που δημιουργούνται όταν ιονίζουσα ακτινοβολία (IR) αλληλεπιδρά με τη έμβια ύλη. Αυτό το υπολογιστικό εργαλείο στοχεύει στη χρήση του σε κλινικές εφαρμογές είτε για προσομοιώσεις είτε για τη χρήση δεδομένων που έχουν παραχθεί από τη χρήση του. Απώτερος στόχος είναι η βελτιστοποίηση και η εξατομίκευση θεραπευτικών και απεικονιστικών κλινικών πρωτοκόλλων.Η διατριβή έχει οργανωθεί σε 5 κεφάλαια, για την εύκολη κατανόηση του συνόλου της μελέτης. Στο πρώτο κεφάλαιο συζητούνται κάποιες γενικές εισαγωγικές θεωρητικές έννοιες σχετικά με τον τομέα της ραδιοβιολογίας και τη χρησιμότητα της μικρο- και νανο-δοσιμετρίας. Παρουσιάζονται επίσης οι δημοσιεύσεις που εκπονήθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της διδακτορικής διατριβής (ΔΔ). Το δεύτερο κεφάλαιο αποτελεί μια αναλυτική ανασκόπηση των μελετών που έχουν διερευνήσει διάφορες πτυχές των διαδικασιών προσομοίωσης σχετικά με τον ποσοτικό προσδιορισμό της βλάβης του DNA από την ιονίζουσα ακτινοβολία. Οι κώδικες περιγραφής των τροχιών που ακολουθούνται από στοιχειώδη σωμάτια συζητούνται εκτενώς σε αυτό το κεφάλαιο. Επιπλέον, διάφορες τεχνικές σχετικά με το σχεδιασμό τρισδιάστατων μοντέλων μορίων DNA, καθώς και τεχνικές αποκατάστασης της βλάβης του DNA συζητούνται επίσης σε αυτό το κεφάλαιο.Το τρίτο κεφάλαιο περιγράφει μια νέα τεχνική που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο αυτής της μελέτης. Αυτή η τεχνική περιλαμβάνει τη χρήση ενός πρωτοτύπου DNA δοσιμέτρου, το οποίο χρησιμοποιήθηκε για τον ποσοτικό προσδιορισμό των σημείων διπλής διάσπασης της έλικας του DNA (DSB), όταν γραμμικά μόρια DNA ακτινοβολούνται από ένα κλινικό γραμμικό επιταχυντή (LINAC). Αυτή η πειραματική διαδικασία στη συνέχεια μοντελοποιήθηκε και προσομοιώθηκε στο Geant4-DNA. Αυτή η διαδικασία επικυρώθηκε και παράλληλα αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να συσχετίσει τη δόση με τον αριθμό των DNA DSB.Το τέταρτο κεφάλαιο περιγράφει την πλατφόρμα προσομοίωσης που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής εργασίας. Το IDDRRA (DNA Damage Response to Ionizing RAdiation) είναι μια εργαλειοθήκη που αναπτύχθηκε για να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη, για τον ποσοτικό προσδιορισμό της DDR. Το IDDRRA περιλαμβάνει εξειδικευμένα εργαλεία για το σχεδιασμό τρισδιάστατων μορίων DNA, την προσομοίωση της ακτινοβόλησης τέτοιων μοντέλων, καθώς και τη διαδικασία ανάλυσης των παραγόμενων αποτελεσμάτων. Κάθε εργαλείο που περιέχεται στο IDDRRA έχει αναπτυχθεί ειδικά για χρήση μέσω της πλατφόρμας, αλλά μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ξεχωριστά.Το πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο αυτής της ΔΔ συζητά τα αποτέλεσμα της μελέτης, στο σύνολό τους, καθώς και προοπτικές για μελλοντικούς ερευνητές στον τομέα. Παρατηρείται, ότι η μελέτη της DDR είναι ένα ενεργό πεδίο έρευνας, καθώς εκτός από τις κλινικές εφαρμογές, πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ποσοτικοποίηση της βλάβης που προκαλείται στους αστροναύτες κατά τη διάρκεια των ταξιδιών στο διάστημα, καθώς και στο γενικό πληθυσμό που έχει πρόσφατα εμπλακεί σε τέτοιου είδους ταξίδια.