scholarly journals Ο ρόλος των μεταγραφικών μηχανισμών και της επιγενετικής στην ανθρώπινη παθογένεια

2018 ◽  
Author(s):  
Γιάννης Αμπατζιάδης-Μιχαηλίδης
Keyword(s):  
Facilitates Chromatin Transcription

Σκοπός της διατριβής αυτής είναι η διασύνδεση των επιδιορθωτικών μηχανισμών του κυττάρου με τη λειτουργία της μεταγραφής. Εστιάζουμε στη μελέτη του ρόλου της μεταγραφής στη διασφάλιση της πιστότητας της γενετικής πληροφορίας σε περιπτώσεις βλαβών στο DNA τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Απώτερος σκοπός μας είναι η κατανόηση σε μοριακό επίπεδο της κλινικής εικόνας όπως απεικονίζεται σε σοβαρές εγγενείς διαταραχές και σύνδρομα πρόωρης γήρανσης.Στις επόμενες σελίδες θα παρουσιαστούν δυο εγχειρήματα τα οποία εκπονήθηκαν στα πλαίσια της διατριβής αυτής και που εστίασαν σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA μετά από επαγωγή βλαβών. Και για τα δυο κοινός σκοπός είναι η μελέτη και αποσαφήνιση των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για την επιδιόρθωση βλαβών στο DNA και τη διατήρηση της ομοιόστασης του κυττάρου.Στο πρώτο εγχείρημα, επικεντρωθήκαμε στον ρόλο της πρωτεΐνης TOP1, τοποϊσομεράσης I, στη ρύθμιση της μεταγραφής κάνοντας χρήση του χημικού CPT, καμπτοθεσίνη, το οποίο δεν επιτρέπει την απελευθέρωση της TOP1 από το DNA αφού επιτελέσει το ρόλο της. Η δημιουργία συμπλόκων TOP1cc με το DNA αποτελεί φυσικό εμπόδιο για τις κυτταρικές λειτουργίες της αντιγραφής και της μεταγραφής. Επίσης, ο ρόλος της TOP1 μελετήθηκε και σε κύτταρα ασθενών SCAN1 με μεταλλαγμένη κ μη λειτουργική TDP1 πρωτεϊνη, τυροσινική φωσφοδιεστεράση, η οποία αποτελεί μέρος του μηχανισμού απομάκρυνσης των TOP1cc. Στo δεύτερο εγχείρημα εστιάσαμε στον παράγοντα FACT (FAcilitates Chromatin Transcription) και στον ρόλο του στην επανάκαμψη της μεταγραφής μετά από βλάβη που έχει προκληθεί από υπεριώδη (UltraViolet- UV) ακτινοβολία.

LEDGF and HDGF2 relieve the nucleosome-induced barrier to transcription

2018 ◽  
Author(s):  
Gary LeRoy ◽  
Ozgur Oksuz ◽  
Nicolas Descostes ◽  
Yuki Aoi ◽  
Rais Ganai ◽  
...  
Keyword(s):  
Protein Complex ◽  
Target Genes ◽  
Cell Types ◽  
Undifferentiated Cells ◽  
Genomic Regions ◽  
Active Genes ◽  
Facilitates Chromatin Transcription

FACT (facilitates chromatin transcription) is a protein complex that allows RNAPII to overcome the nucleosome-induced barrier to transcription. While abundant in undifferentiated cells and many cancers, FACT is not abundant or is absent in most tissues. Therefore, we screened for additional proteins that might replace FACT upon differentiation. Here we report the identification of two such proteins, LEDGF and HDGF2, each containing two HMGA-like AT-hooks and a PWWP methyl-lysine reading domain known to bind to H3K36me2 and H3K36me3. LEDGF and HDGF2 localize with H3K36me2/3 at genomic regions containing active genes, usually adjacent to H3K27me3 domains. In myoblasts, where FACT expression is low, LEDGF and HDGF2 are enriched on most active genes. Upon differentiation to myotubes, LEDGF levels decrease across the genome while HDGF2 levels are maintained. Moreover, HDGF2 is recruited to the majority of myotube up-regulated genes and is required for their proper expression. HDGF2 knockout myoblasts exhibit an accumulation of paused RNAPII proximal to the first nucleosome within the transcribed region of many HDGF2 target genes, indicating a defect in early elongation. We propose that LEDGF and HDGF2 substitute for FACT in differentiated tissues and that their distribution on the genome helps maintain transcriptional programs unique to particular cell types.

scholarly journals Mechanism of FACT removal from transcribed genes by anticancer drugs curaxins

2018 ◽  
Vol 4 (11) ◽  
pp. eaav2131 ◽  
Author(s):  
Han-Wen Chang ◽  
Maria E. Valieva ◽  
Alfiya Safina ◽  
Răzvan V. Chereji ◽  
Jianmin Wang ◽  
...  
Keyword(s):  
Cancer Cells ◽  
Anticancer Drugs ◽  
Protein Complex ◽  
Tight Binding ◽  
Histone Chaperone ◽  
Chaperone Activity ◽  
Multifunctional Protein ◽  
Transcription In Vitro ◽  
Facilitates Chromatin Transcription

Human FACT (facilitates chromatin transcription) is a multifunctional protein complex that has histone chaperone activity and facilitates nucleosome survival and transcription through chromatin. Anticancer drugs curaxins induce FACT trapping on chromatin of cancer cells (c-trapping), but the mechanism of c-trapping is not fully understood. Here, we show that in cancer cells, FACT is highly enriched within the bodies of actively transcribed genes. Curaxin-dependent c-trapping results in redistribution of FACT from the transcribed chromatin regions to other genomic loci. Using a combination of biochemical and biophysical approaches, we have demonstrated that FACT is bound to and unfolds nucleosomes in the presence of curaxins. This tight binding to the nucleosome results in inhibition of FACT-dependent transcription in vitro in the presence of both curaxins and competitor chromatin, suggesting a mechanism of FACT trapping on bulk nucleosomes (n-trapping).

scholarly journals FACT facilitates chromatin transcription by RNA polymerases I and III

2009 ◽  
Vol 28 (7) ◽  
pp. 854-865 ◽  
Author(s):  
Joanna L Birch ◽  
Bertrand C-M Tan ◽  
Kostya I Panov ◽  
Tatiana B Panova ◽  
Jens S Andersen ◽  
...  
Keyword(s):  
Rna Polymerases ◽  
Facilitates Chromatin Transcription

scholarly journals Complex mutual regulation of facilitates chromatin transcription (FACT) subunits on both mRNA and protein levels in human cells

Cell Cycle ◽  
2013 ◽  
Vol 12 (15) ◽  
pp. 2423-2434 ◽  
Author(s):  
Alfiya Safina ◽  
Henry Garcia ◽  
Mairead Commane ◽  
Olga Guryanova ◽  
Seamus Degan ◽  
...  
Keyword(s):  
Human Cells ◽  
Protein Levels ◽  
Mutual Regulation ◽  
Facilitates Chromatin Transcription

scholarly journals The Histone Chaperone Facilitates Chromatin Transcription (FACT) Protein Maintains Normal Replication Fork Rates

2011 ◽  
Vol 286 (35) ◽  
pp. 30504-30512 ◽  
Author(s):  
Takuya Abe ◽  
Kazuto Sugimura ◽  
Yoshifumi Hosono ◽  
Yasunari Takami ◽  
Motomu Akita ◽  
...  
Keyword(s):  
Replication Fork ◽  
Histone Chaperone ◽  
Facilitates Chromatin Transcription
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document