Ο ρόλος των ιών ως φορέων στη γονιδιακή θεραπεία του κακοήθους μεσοθηλιώματος

Τα συμπεράσματα της παραπάνω έρευνας είναι ότι ο ογκολυτικός ιός VSV.IFN-β έδειξε εντυπωσιακή αντικαρκινική δράση έναντι μεσοθηλιακών καρκινικών κυττάρων μέσω κυτταρόλυσής τους σε in vitro πειραματικά μοντέλα, καθώς και σε ορθοτοπικά και ετεροτοπικά μοντέλα μεσοθηλιώματος σε ανοσοεπαρκή ποντίκια, όπου η αντικαρκινική δράση αποδόθηκε όχι μόνο στη λύση των καρκινικών κυττάρων, αλλά και στην έκλυση αντικαρκινικής ανοσιακής αντίδρασης μέσω CD8+ T-λεμφοκυττάρων. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ανοσιακή «μνήμη» έναντι των μεσοθηλιακών κυττάρων, καθότι η επανέκθεση ανοσοεπαρκών ποντικιών που είχαν ήδη θεραπευτεί με τη χορήγηση του VSV.mIFN-β σε υποδόρια ένεση με μεσοθηλιακά κύτταρα ποντικιού κατέληξε σε απόρριψη της εμφύτευσης των κυττάρων (δεν αναπτύχθηκαν όγκοι). Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν την περαιτέρω μελέτη του ιού VSV.IFN-β στη θεραπεία του κακοήθους μεσοθηλιώματος με ανάλογες κλινικές μελέτες σε ασθενείς. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα του ογκολυτικού ιού VSV.IFN-β εξαρτάται από τη λειτουργικότητα των «μονοπατιών» των ιντερφερονών τύπου Ι, κάτι που ήταν αναμενόμενο αν ληφθεί υπόψη η υψηλή ευαισθησία του ιού VSV στην αντιική δράση των ιντερφερονών τύπου Ι. Αν και τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα έχουν απενεργοποιήσει τα «μονοπάτια» ιντερφερονών τύπου Ι λόγω της αποπτωτικής τους δράσης που αντίκειται στoν πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, υφίσταται ετερογένεια των κυτταρικών πληθυσμών που προβάλλει έναν εγγενή μηχανισμό μερικής αντίστασης την ογκολυτική αντικαρκινική δράση αυτού του ιού. Σε αυτά τα πλαίσια είναι απαραίτητη η ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπευτικών στρατηγικών, όπως π.χ. η ανοσοϊστοχημεία για την έκφραση ενζύμων-βιοχημικών δεικτών που υποδηλώνουν λειτουργικότητα των «μονοπατιών» ιντερφερονών τύπου Ι, ώστε να μπορούν να επιλεγούν οι ασθενείς που έχουν υψηλότερες πιθανότητες ευαισθησίας στην ογκολυτική δράση του VSV. Ενας βασικός λόγος της ενσωμάτωσης του γονιδίου της IFN-β στον ιό VSV είναι η αύξηση της ασφάλειάς του στην περίπτωση ιικής προσβολής φυσιολογικών κυττάρων; στην περίπτωση αυτή η έκφραση της IFN-β αναμένεται να ενισχύσει την αντιική απάντηση των φυσιολογικών κυττάρων, αποτρέποντας τον πολλαπλασιαμό του ιού και συνεπώς τον κυτταρικό θάνατο. Αν και ο ιός VSV.mIFN-β δεν προκάλεσε παρενέργειες και ήταν πολύ καλά ανεκτός στις θεραπευτικές δόσεις που χορηγήθηκαν σε ανοσοεπαρκή ποντίκια, παρατηρήθηκαν νευροτοξικές επιπλοκές στα ανοσοανεπαρκή ποντίκια των παραπάνω μελετών με τη χρήση του VSV.hIFN-β και VSV.GFP. ‘Αλλες μελέτες έχουν επίσης καταδείξει την νευροτοξικότητα του wild-type VSV σε ποντίκια. Αυτά τα δεδομένα έχουν προκαλέσει αμφιβολίες για την ασφαλή χορήγηση του ιού σε ασθενείς με κακοήθες μεσοθηλίωμα που μπορεί να υποστούν ανοσοκαταστολή με τη χορήγηση χημειοθεραπειών. Συνεπώς, για τη θεραπευτική χορήγηση αυτού του ιού πρέπει να χρησιμοποιούνται τροποποιημένα, μη τοξικά ιικά strain του VSV (attenuated strains) ή να ακολουθούνται τοπικές μέθοδοι χορήγησης (π.χ. τοπικά) που περιορίζουν τη συστηματική κυκλοφορία του ιού. ‘Eνα ακόμα σημαντικό εμπόδιο για τη θεραπευτική εφαρμογή του VSV καθώς και άλλων ογκολυτικών ιών είναι η παραγωγή ουδετεροποιητικών αντισωμάτων που απενεργοποιούν τον ιό, ιδιαίτερα μετά από συστηματική του χορήγηση (ενδοφλεβίως). Στρατηγικές που μπορούν να εφαρμοστούν για τη μείωση της ανοσογονικότητας των ιών περιλαμβάνουν την τροποποίηση των αντιγόνων/επιτόπων του ιού, η κάλυψη των ιών με πολυμερή που «κρύβουν» τα ιικά αντιγόνα, και η ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, η εφαρμογή ανοσοκαταστολής για τη χορήγηση του VSV αυξάνει τον κίνδυνο τοξικών παρενεργειών του ιού με προσβολή των φυσιολογικών κυττάρων, ενώ ταυτόχρονα αναμένεται να μειώσει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του ιού δεδομένου ότι ο VSV δε δρα μόνο προκαλλώντας ογκόλυση, αλλά και επάγοντας ειδική αντικαρκινική ανοσιακή αντίδραση. ‘Επιπλέον, η συστηματική, ενδοφλέβια χορήγηση του VSV οδηγεί στην κύρια πρόσληψή του από τα ηπατικά κύτταρα, περιορίζοντας την πρόσβαση του στη συστηματική κυκλοφορία και συνεπώς στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Συνεπώς, μέθοδοι βελτίωσης της πρόσβασης του VSV στο μικροπεριβάλλον του όγκου με την επαγωγή τοπικής φλεγμονής στον όγκο αποτελούν πεδίο έρευνας για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ογκολυτικής ιοθεραπείας. Τέλος, η ενσωμάτωση της ογκολυτικής ιοθεραπείας με τις υπόλοιπες ενδεδειγμένες αντικαρκινικές θεραπείες για το μεσοθηλίωμα, καθώς και άλλων τύπων καρκίνου, χρήζει περαιτέρω προσοχής και έρευνας, καθώς η ταυτόχρονη ή διαδοχική εφαρμογή αυτών των θεραπειών μπορεί να δράσει συνεργιστικά με καλύτερα αποτελέσματα από ό,τι η εφαρμογή κάθε θεραπευτικής στρατηγικής ξεχωριστά. Παρά τις παραπάνω δυσκολίες που αφορούν γενικά τα περισσότερα είδη ογκολυτικών ιών, η ογκολυτική ιοθεραπεία είναι μία καινοτόμος θεραπευτική στρατηγική που βρίσκεται ύπο έντονη έρευνα. Υπάρχουν τουλάχιστον 15 ήδη ογκολυτικων ιών (γενετικά τροποποιημένοι αδενοϊοί, ερπητοϊοί, ιοί δαμαλίτιδας, ρεοϊοί, ιοί Coxsackie, ιοί ιλαράς) που βρίσκονται ύπο κλινική μελέτη για διάφορους τύπους καρκίνου, όπως το γλοιοβλάστωμα, ο καρκίνος παγκρέατος, πνεύμονα, νεφρών, κεφαλής και τραχήλου, παχέως εντέρου. Για το κακόηθες μεσοθηλίωμα, έχει ήδη ξεκινήσει μία κλινική μελέτη φάσης Ι που χρησιμοποιεί τον ογκολυτικό ιό ιλαράς (measles virus, MV) που εκφράζει το γονίδιο του υποδοχέα ιωδίου (sodium iodide symporter, MV.NIS), ενώ ο ανάλογα τροποποιημένος ιός VSV.hIFN-β.NIS βρίσκεται ύπο κλινική μελέτη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οξεία λεμφογενή λευχαιμία, T-cell λέμφωμα, και καρκίνο του ενδομητρίου (NCT03017820).