scholarly journals Delineating novel innate inflammatory pathways involved in chronic autoinflammatory and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and its subtypes like Still’s disease

2016 ◽  
Author(s):  
Γαρυφαλιά Παπαδάκη
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Autoimmune Diseases ◽  
Still’S Disease ◽  
Collagen Induced Arthritis ◽  
Inflammatory Pathways ◽  
Still's Disease ◽  
Ifn Γ

Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από υπερπλασία, καταστροφή των αρθρώσεων και εξωαρθρικές εκδηλώσεις με σημαντική επίδραση στο ρυθμό ανάπτυξης της νόσου και στη θνησιμότητα. Η σοβαρότητα της νόσου σχετίζεται με τη παρουσία αντισωμάτων έναντι κιτρουλλινοποιημένων πρωτεϊνών και ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν διάφορα κιτρουλλινοποιημένα αντιγόνα με μεγάλη ανοσογονικότητα και επίδραση στην καταστροφή της άρθρωση. Η πηγή αυτών των αυτοαντιγόνων και η αρχική αιτία απώλειας της ανοσολογικής ανοχής παραμένει άγνωστη.Η ΡΑ παρουσιάζει τοπική φλεγμονή στις αρθρώσεις και σταδιακά αναπτύσεται σε μια συστηματική αυτοάνοση νόσο, αποτέλεσμα της απώλειας ανοχής του ανοσποιητικόυ συστήματος. Παθογόνα Τ κύτταρα όχι μόνο βοηθούν τα Β κύτταρα να παράγουν αυτοαντισώματα (έναντι κιτρουλλινοποιημένων πρωτεϊνών και ρευματοειδείς παράγοντες), αλλά επίσης μεσολαβούν ενεργά στη καταστροφή του ιστού εκκρίνοντας προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-17, IL-6, and TNF-a) δημιουργώντας έτσι ένα φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον που ευνοεί την προσέλκυση μακροφάγων και ουδετρόφιλων και την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών.Τα δενδριτικά κύτταρα ως εξειδικευμένα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, μεταναστεύουν στους λεμφαδένες όπου επεξεργάζονται και παρουσιάζουν αντιγόνα σε μη ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και εκκρίνουν κυτταροκίνες καταλήγοντας στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων σε Τ βοηθητικά κύτταρα (Th1, Th17). Διάφορα δεδομένα έχουν αναδείξει τα Τh1 και Th17 ως τους κύριους παθογόνους Τ υποπληθυσμούς κατά τη διάρκεια της ΡΑ. Ωστόσο οι παράγοντες που οδηγούν στη πόλωση και στην ανάπτυξη τους παρανένουν άγνωστοι.Σε κλινικό επίπεδο, τα ουδετερόφιλα βρίσκονται σε υψηλούς αριθμούς στον αρθρικό ιστό κατά τα αρχικά στάδια της ΡΑ και παραμένουν στο αρθρικό υγρό κατά τη πρόοδο της ασθένειας. Ένα νέο χαρακτηριστικό των ουδετερόφιλων που περιγράφηκε πρόσφατα, είναι η ικανότητα τους να σχηματίζουν εξωκυττάριες παγίδες ουδετερόφιλων (NETs), ένας μηχανισμός κυτταρικού θανάτου που αναφέρεται ως Νέτωση. Τα NETs αποτελούνται από DNA-χρωματίνη που είναι διακοσμημένη από μια ποικιλία πρωτεϊνών που βρίσκονται στα κοκκία των ουδετερόφιλων. Τα NETs μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική ενεργοποίηση σε διάφορα κύτταρα και την έκκριση κυτταροκινών.Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της ΡΑ είναι ο παθολογικός σχηματισμός NETs και έχει δειχθεί να παίζει σημαντικό ρόλο στη παθογένεια της ασθένειας. Ωστόσο, ο μηχανισμός μέσω του οποίου τα NETs συμμετέχουν στην αυτοάνοση απάντηση στη ΡΑ, παραμένει άγνωστος. Οι στόχοι της παρούσας ερευνητικής μελέτης ήταν: (α) η διερεύνηση του ρόλου των NETs στην αυτοάνοση απόκριση της ΡΑ,(β) η μελέτη τωνμηχανισμών ρύθμισης της αυτοάνοσης απόκρισης από τα NETs.Στη παρούσα μελέτη, δείχνουμε ότι η καταστολή της δράσης των PAD ενζύμων (κύρια ένζυμα κατά τη κιτρουλλινοποίηση) στο μοντέλο ποντικού με αρθρίτιδα επαγώμενη από κολλαγόνο μείωσε σημαντικά τη δημιουργία των NETs, τη κλινική ενεργότητα της ασθένειας και παρεμπόδισε τη καταστροφή της άρθρωσης. Το σημαντικότερο είναι οτι αναστέλλοντας τα ένζυμα PAD μειώθηκε σημαντικά η συχνότητα των αντιγονοειδικών Τ κυττάρων που παράγουν IFN-γ (Th1) στους επιχώριους λεμφαδένες (dLNs) ανοσοποιημένων ποντικών ενώ τα επίπεδα των κυττάρων που παράγουν IL-17 (Th17) παρέμειναν σταθερά. Λειτουργικά δείξαμε οτι η έκθεση των δενδριτικών κυττάρων σε NETs προερχόμενα από ποντίκια με νόσο επέφερε την ενεργοποίηση των δενριτικών κυττάρων συνοδευόμενη από αύξηση των μορίων συν-ενεργοποίησης CD80 και CD86 και από αυξημένη έκκριση της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-6. Επίσης, τα δενδριτικά κύτταρα που συγκαλλιεργήθηκαν με NETs (CIA-NETs) αύξησαν τα αντιγονοειδικά Th1 κύτταρα in vitro. Τέλος, τα NETs προερχόμενα από ασθενείς με ΡΑ αύξησαν την ενεργοποίηση υγιών δενδριτικών κυττάρων συμφωνώντας με τα ευρήματα στο πειραματικό μοντέλο ΡΑ.Συνολικά, τα δεδομένα αυτά αποκαλύπτουν ένα σημαντικό ρόλο των NETs στην επαγωγή του Th1 κυτταρικού υποπληθυσμού στο μοντέλο ποντικού αρθρίτιδας επαγώμενης από κολλαγόνο (Collagen-induced arthritis) μέσω της ενεργοποίησης των δενδριτικών κυττάρων. Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν ένα καινοτόμο ρόλο των NETs στη δημιουργία αυτοάνοσων αποκρίσεων στη ΡΑ που μπορεί να διερευνηθεί θεραπευτικά.

scholarly journals Secreted KIAA1199 promotes the progression of rheumatoid arthritis by mediating hyaluronic acid degradation in an ANXA1-dependent manner

2021 ◽  
Vol 12 (1) ◽  
Author(s):  
Wei Zhang ◽  
Guoyu Yin ◽  
Heping Zhao ◽  
Hanzhi Ling ◽  
Zhen Xie ◽  
...  
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Hyaluronic Acid ◽  
Dependent Manner ◽  
Collagen Induced Arthritis ◽  
Intracellular Degradation ◽  
Main Pathway ◽  
First Time

AbstractIn inflamed joints, enhanced hyaluronic acid (HA) degradation is closely related to the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). KIAA1199 has been identified as a hyaladherin that mediates the intracellular degradation of HA, but its extracellular function remains unclear. In this study, we found that the serum and synovial levels of secreted KIAA1199 (sKIAA1199) and low-molecular-weight HA (LMW-HA, MW < 100 kDa) in RA patients were significantly increased, and the positive correlation between them was shown for the first time. Of note, treatment with anti-KIAA1199 mAb effectively alleviated the severity of arthritis and reduced serum LMW-HA levels and cytokine secretion in collagen-induced arthritis (CIA) mice. In vitro, sKIAA1199 was shown to mediate exogenous HA degradation by attaching to the cell membrane of RA fibroblast-like synoviosytes (RA FLS). Furthermore, the HA-degrading activity of sKIAA1199 depended largely on its adhesion to the membrane, which was achieved by its G8 domain binding to ANXA1. In vivo, kiaa1199-KO mice exhibited greater resistance to collagen-induced arthritis. Interestingly, this resistance could be partially reversed by intra-articular injection of vectors encoding full-length KIAA1199 instead of G8-deleted KIAA119 mutant, which further confirmed the indispensable role of G8 domain in KIAA1199 involvement in RA pathological processes. Mechanically, the activation of NF-κB by interleukin-6 (IL-6) through PI3K/Akt signaling is suggested to be the main pathway to induce KIAA1199 expression in RA FLS. In conclusion, our study supported the contribution of sKIAA1199 to RA pathogenesis, providing a new therapeutic target for RA by blocking sKIAA1199-mediated HA degradation.

scholarly journals THU0080 PRECLINICAL CHARACTERIZATION OF TLL018, A NOVEL, HIGHLY POTENT AND SELECTIVE JAK1/TYK2 INHIBITOR FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES

2020 ◽  
Vol 79 (Suppl 1) ◽  
pp. 252.1-252
Author(s):  
X. Liu ◽  
F. Tan ◽  
C. Liang
Keyword(s):  
Bone Resorption ◽  
Autoimmune Diseases ◽  
Whole Blood ◽  
Significant Inhibition ◽  
Clinical Development ◽  
Therapeutic Window ◽  
Collagen Induced Arthritis

Background:Janus kinases (JAKs) are important regulators of intracellular responses triggered by many key proinflammatory cytokines and are clinically validated therapeutic targets for treating various autoimmune diseases. However, current approved JAK inhibitors failed to achieve maximal clinical benefit in part due to their unfavorable selectivity for individual JAKs such as JAK2 and/or JAK3, leading to dose-limiting toxicities or severe toxicities (e.g., thrombosis, anemia, immune suppression). Selective inhibition of JAK1 and/or TYK2 may minimize or avoid some of the toxicities and potentially offer a better therapeutic window for treating autoimmune diseases. No highly selective JAK1/TYK2 inhibitor has been reported to date.Objectives:Discovery of a highly selective JAK1/TYK2 inhibitor that maximally avoids JAK2 and JAK3 inhibition. We described preclinical characterization of a novel, highly potent and selective JAK1/TYK2 inhibitor TLL018 and its potential utility in treating autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).Methods:Using predicting SAR, TLL018 was designed to achieve exquisite selectivity for both JAK1 and TYK2 while sparing JAK2, JAK3 and other human kinases. Its enzyme and cell activities, kinase selectivity, andin vivoefficacy were assessed in a battery of relevant enzyme, cell and whole blood assays, andin vivoarthritis animal models. Additional preclinical DMPK and toxicology studies were conducted to support its clinical development.Results:TLL018 is a highly potent and selective, orally bioavailable JAK1/TYK2 inhibitor against JAK1 (IC50= 4 nM) and TYK2 (IC50= 5 nM) as measured inin vitrokinase assays with ATP concentrations at individual Km. Its potency against JAK2 or JAK3 is greater than 1 µM. Profiling against a panel of over 350 human kinase showed that TLL018 is exclusively selective for JAK1 and TYK2, with ≥ 90-fold selectivity against all other kinases tested. TLL018 exhibited potent cellular activity for JAK1-mediated IL-6 signaling (IC50= 0.6 µM) with greater than 100-fold selectivity against JAK2-mediated cytokine (e.g., TPO) signaling in human whole blood-based assays.Oral administration of TLL018 demonstrated dose-dependent efficacy in commonly studied rat adjuvant-induced arthritis (rAIA) model and mouse collagen-induced arthritis (mCIA) model. Significant inhibition of inflammation, bone resorption, splenomegaly and body weight change was observed in adjuvant-induced disease in rats. In addition, significant inhibition of inflammation, cartilage destruction, bone resorption and histological signs was demonstrated in collagen-induced arthritis in mice. Noticeably, TLL018 exhibited significant anti-inflammation activity at doses that only blocked JAK1 and TYK2 and exerted little inhibition of JAK2 and JAK3.In support of clinical development of TLL018, preclinical ADME and PK studies and IND-enabling toxicology and safety pharmacology studies were completed, confirming that TLL018 possesses excellent ADME and PK properties, and exhibits a clean on-target safety profile.Conclusion:TLL018 is a highly potent and selective JAK1/TYK2 inhibitor that demonstrated excellent efficacy and tolerability in relevant mouse and rat arthritis models. The collective data of its preclinical pharmacology, PK and toxicology showed a favorable pharmaceutical profile, further supporting its development for treating autoimmune diseases including RA. Clinical evaluation of TLL018 is ongoing.Disclosure of Interests:Xiangdong Liu Shareholder of: I own shares of TLL Pharmaceutical LLC, Employee of: I am employed by TLL Pharmaceutical LLC, Fenlai Tan Shareholder of: I own shares of TLL Pharmaceutical LLC, Employee of: I am employed by TLL Pharmaceutical LLC, Chris Liang Shareholder of: I own shares of TLL Pharmaceutical LLC, Employee of: I am employed by TLL Pharmaceutical LLC

scholarly journals Therapeutic Effect of Exogenous Treg Cells on Collagen-Induced Arthritis and Rheumatoid Arthritis

2019 ◽  
Author(s):  
Shutong Li ◽  
Hongxing Wang ◽  
Hui Wu ◽  
Guoqing Zhang ◽  
Xiaotian Chang
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Flow Cytometry ◽  
Peripheral Blood ◽  
Synovial Fibroblast ◽  
Treg Cells ◽  
Cell Counting ◽  
Fibroblast Cells ◽  
Collagen Induced Arthritis ◽  
Gm Csf

Abstract Background Regulatory T (Treg) cells have anti-inflammatory and anti-autoimmune functions. The proportion and functions of Treg cells are perturbed in rheumatoid arthritis (RA) patients. Methods Human Treg cells were induced to amplify in vitro and cocultured with RA synovial fibroblast cells (RASFs). The proliferation and apoptosis of RASFs were determined by the cell counting kit-8 (CCK-8) assay and flow cytometry, respectively. Human Treg cells were also injected to collagen-induced arthritis (CIA) rats via the tail vein. Changes in lymphocyte subtypes and cytokines in the peripheral blood and spleen were observed by flow cytometry. Results After coculture with the Treg cells, the proliferation of RA synovial fibroblast cells decreased (p<0.01), and the rate of apoptosis increased (p=0.037). The human Treg cells were injected into the tail veins of collagen-induced arthritis (CIA) rats. The severity of the CIA was reduced (p<0.01) following the injection, the percentages of rat endogenous Treg cells in the peripheral blood and spleen increased significantly (p=0.007 and p<0.01, respectively), and the proportion of B cells decreased (p=0.031). The levels of interleukin IL-5 and IL-6 and the Th1/Th2 ratio in the peripheral blood were significantly decreased (p=0.013, 0.009 and 0.012, respectively). The number of NK cells and the levels of IL-4, IL-13, TNF-α, IFN-γ and GM-CSF in the peripheral blood and spleen did not change significantly. Conclusion These results suggest that exogenous Treg cells play a therapeutic role in RA and CIA. Treg cell treatment could serve as a therapy for RA.

Rheumatoid Arthritis (Still’s Disease)

1963 ◽  
Vol 10 (4) ◽  
pp. 921-939 ◽  
Author(s):  
Barbara M. Ansell ◽  
E.G.L. Bywaters
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Still’S Disease ◽  
Still's Disease

scholarly journals Targeting of Phospholipase D1 Ameliorates Collagen-Induced Arthritis via Modulation of Treg and Th17 Cell Imbalance and Suppression of Osteoclastogenesis

2020 ◽  
Vol 21 (9) ◽  
pp. 3230
Author(s):  
Hyun Jung Yoo ◽  
Won Chan Hwang ◽  
Do Sik Min
Keyword(s):  
Autoimmune Diseases ◽  
Cell Population ◽  
Th17 Cell ◽  
Th17 Cells ◽  
Bone Erosion ◽  
Bone Destruction ◽  
Systemic Autoimmune Disease ◽  
Collagen Induced Arthritis ◽  
Phospholipase D1

Phospholipase D1 (PLD1) plays a crucial role in various inflammatory and autoimmune diseases. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and systemic autoimmune disease. However, the role of PLD1 in the pathogenesis of RA remains unknown. Here, we first investigated the role and effects of PLD1 in collagen-induced arthritis (CIA) and found that genetic and pharmacological inhibition of PLD1 in DBA1/J mice with CIA reduced the incidence of CIA, decreased the clinical score, and abrogated disease symptoms including infiltration of leukocytes, synovial inflammation, bone erosion, and cartilage destruction. Moreover, ablation and inhibition of PLD1 suppressed the production of type II collagen-specific IgG2a autoantibody and proinflammatory cytokines, accompanied by an increase in the regulatory T (Treg) cell population and a decrease in the Th17 cell population in CIA mice. The PLD1 inhibitor also promoted differentiation of Treg cells and suppressed differentiation of Th17 cells in vitro. Furthermore, the PLD1 inhibitor attenuated pathologic bone destruction in CIA mice by suppressing osteoclastogenesis and bone resorption. Thus, our findings indicate that the targeting of PLD1 can ameliorate CIA by modulating the imbalance of Treg and Th17 cells and suppressing osteoclastogenesis, which might be a novel strategy to treat autoimmune diseases, such as RA.

Juxtaposition of IL-1β and IFN-γ expression and apoptosis of keratinocytes in adult-onset Still’s disease

2019 ◽  
Vol 15 (12) ◽  
pp. 1341-1350
Author(s):  
Shijia Rao ◽  
Qianwen Li ◽  
Haijing Wu ◽  
Ming Zhao ◽  
Alun Wang ◽  
...  
Keyword(s):  
Adult Onset Still’S Disease ◽  
Adult Onset ◽  
Still’S Disease ◽  
Still's Disease ◽  
Ifn Γ ◽  
Adult Onset Still's Disease
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document