Ο ορθοκολικός καρκίνος και η διαφοροποίηση της έκφρασης των δεικτών μοριακής βιολογίας και κυτταροκινητικής συμπεριφοράς στις διάφορες μοίρες του παχέος εντέρου

Ο ορθοκολικός καρκίνος κλασικά θεωρείται ενιαία νοσολογική οντότητα. Παρά ταύτα είναι ευρέως γνωστό ότι υφίστανται σημαντικές διαφορές τόσο στη μακροσκοπική εμφάνιση του καρκίνου του παχέος εντέρου όσο και στις κλινικές του εκδηλώσεις μεταξύ δεξιού και αριστερού κόλου. Επιπρόσθετα, η διαφορετική εμβρυολογική καταβολή του δεξιού και του αριστερού τμήματος του παχέος εντέρου, η οποία και αντανακλάται στην διττή αιμάτωση του οργάνου από την άνω και την κάτω μεσεντέρια αρτηρία, έχει περαιτέρω ενισχύσει την άποψη ότι τα δύο τμήματα του κόλου είναι στην πραγματικότητα δύο διαφορετικά όργανα και επομένως δύο διαφορετικά είδη καρκινογένεσης λαμβάνουν χώρα στην ανάπτυξη του ορθοκολικού καρκίνου, ανάλογα με την εντόπισή του κατά μήκος του κόλου. Η μοριακή βάση της καρκινογένεσης στο παχύ έντερο από την άλλη πλευρά, έχει γίνει αντικείμενο ενδελεχούς μελέτης κατά τα τελευταία χρόνια σε μία σύντονη προσπάθεια να κατανοηθεί καλύτερα η φύση της νόσου. Παρά ταύτα, τα αποτελέσματα μέχρι σήμερα παραμένουν αντιφατικά, με αποτέλεσμα να μην έχει διευκρινιστεί ακόμη η σημασία των δεικτών της μοριακής βιολογίας στην καλύτερη κατανόηση της παθογένεσης της νόσου στο κυτταρικό επίπεδο. Στην παρούσα αναδρομική, τυχαιοποιημένη μελέτη, σε μία σειρά 109 περιπτώσεων αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου προσδιορίστηκαν με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους 6 δείκτες μοριακής βιολογίας, οι p53, PCNA, Ki-67, Bcl-2 και Bax. Από τους ασθενείς αυτούς οι 43 είχαν υποβληθεί σε επέμβαση δεξιάς κολεκτομής ενώ οι 66 είχαν χειρουργηθεί για καρκίνο του αριστερού κόλου (αριστερή κολεκτομή, χαμηλή πρόσθια εκτομή και κοιλιοπερινεϊκή εκτομή). Δύο περιπτώσεις ασθενών με σύγχρονες βλάβες στο δεξιό και το αριστερό κόλον συμπεριελήφθησαν ανεξάρτητα στις αντίστοιχες ομάδες μαζί με τους υπόλοιπους ασθενείς. Με τη χρήση της τεχνολογίας του αναλυτή εικόνας (image analysis), προσδιορίστηκε επίσης, σε 93 από αυτούς τους όγκους, η κατάσταση πλοϊδίας των καρκινικών κυττάρων (ploidy status). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης δεν τεκμηρίωσαν την ορθότητα της υπόθεσης περί διαφορετικής μοριακής βιολογίας της καρκινογένεσης μεταξύ δεξιού και αριστερού κόλου. Συγκεκριμένα, δε διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα αδενοκαρκινώματα του δεξιού και του αριστερού κόλου όσον αφορά την έκφραση όλων των δεικτών που μελετήθηκαν, με εξαίρεση την έκφραση του γονιδίου Bax. Το προαγωγό της απόπτωσης αυτό γονίδιο βρέθηκε να έχει αδρανοποιηθεί σε στατιστικά σημαντικά υψηλότερη συχνότητα στα μέτριας διαφοροποίησης (grade II) αδενοκαρκινώματα του δεξιού κόλου σε σχέση με εκείνα του αριστερού (p=0.015). Επιπρόσθετα, στους όγκους του δεξιού κόλου σταδίου II το γονίδιο Bax είχε αδρανοποιηθεί συνεπεία μετάλλαξης πολύ συχνότερα σε σχέση με εκείνους του αριστερού κόλου (p=0.085). Συμπερασματικά, τα μέτριας διαφοροποίησης αδενοκαρκινώματα του δεξιού κόλου παρουσίαζαν 4.5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανοσοϊστοχημικά διαπιστωμένης αδρανοποίησης του γονιδίου Bax σε σχέση με τους καρκίνους του αριστερού κόλου, ενώ ως προς το στάδιο της νόσου οι καρκίνοι σταδίου II του δεξιού κόλου παρουσίαζαν 4.3 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα αδρανοποίησής του σε σχέση με εκείνους που εντοπίζονταν στο αριστερό κόλον. Τέλος, με την εφαρμογή της δοκιμασίας της πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης (multiple logistic regression model) η μόνη από τις μεταβλητές ηλικία, φύλο, βαθμός ιστοπαθολογικής κακοήθειας, στάδιο της νόσου και εντόπιση του όγκου που διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου Bax ήταν η μεταβλητή εντόπιση. Ειδικότερα, ασθενείς που έπασχαν από αδενοκαρκινώματα του δεξιού κόλου παρουσίαζαν 2.45 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα αδρανοποίησης του προαποπτωτικού γονιδίου Bax συγκρινόμενοι με εκείνους που έπασχαν από βλάβες του αριστερού κόλου. Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων της παρούσης μελέτης δεν τεκμηριώνεται οποιαδήποτε κλινικά σημαντική διαφοροποίηση ως προς το στάδιο και τον ιστοπαθολογικό βαθμό κακοήθειας μεταξύ των καρκίνων του δεξιού και του αριστερού κόλου. Η σταδιοποίηση της νόσου κατά ΤΝΜ και σε μικρότερο βαθμό τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά του όγκου αποτελούν έως σήμερα τον μόνο ασφαλή και πρακτικό τρόπο για τον καθορισμό της πρόγνωσης. Με βάση τα προηγούμενα, η εκ μεταλλάξεως αδρανοποίηση του προαγωγού της απόπτωσης γονιδίου Bax δε φαίνεται να σχετίζεται με επιδείνωση της πρόγνωσης των ασθενών. Η αδυναμία κατάδειξης κάποιου συγκεκριμένου ρόλου για τους μοριακούς δείκτες που μελετήθηκαν μπορεί να αποδοθεί σε πολλές αιτίες, όπως π.χ. η υποκειμενική και ημιποσοτική φύση της ανοσοϊστοχημικής ανάλυσης, όμως θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπ’ όψιν η πιθανότητα συγκεκριμένοι μοριακοί δείκτες να σχετίζονται με ένα μόνο μέρος του συνόλου των ασθενών που πάσχουν από ορθοκολικό καρκίνο. Φαίνεται δηλαδή ότι το 85% περίπου των ορθοκολικών καρκίνων ακολουθούν τη μοριακή οδό της καρκινογένεσης που χαρακτηρίζεται από γενικευμένη χρωμοσωμιακή αστάθεια, μείζονα ρόλο στην οποία διαδραματίζουν τα γονίδια APC, K-ras, τα γονίδια του χρωμοσώματος 18q (όπως το DCC) και το γονίδιο p53. Οι ορθοκολικοί καρκίνοι που αναπτύσσονται μέσω της οδού της μικροδορυφορικής αστάθειας από την άλλη πλευρά (το άλλο 15%), δεν έχουν την τάση να φέρουν μεταλλάξεις στα ίδια ρυθμιστικά γονίδια, όπως εκείνοι με γενικευμένη χρωμοσωματική αστάθεια και πιθανώς να αντιπροσωπεύουν έναν κλινικά διακριτό τύπο της νόσου με διαφορετική βιολογική συμπεριφορά. Θα ήταν επομένως σκόπιμο η μελέτη των μοριακών δεικτών να διακρίνει μεταξύ των ορθοκολικών καρκίνων ανάλογα με τον τύπο της μοριακής οδού της καρκινογένεσης, γενικευμένη χρωμοσωματική αστάθεια ή μικροδορυφορική αστάθεια, για να αποφευχθεί το ενδεχόμενο να παρεισφρήσουν στην ανάλυση περιστατικά με διαφορετική βιολογική συμπεριφορά. Εν κατακλείδι, από την ανάλυση των στοιχείων αυτής της μελέτης δε συνάγεται το συμπέρασμα ότι το μοριακό βιολογικό υπόστρωμα και η εν γένει κλινική πορεία του ορθοκολικού καρκίνου διαφοροποιούνται σε σχέση με την εντόπισή του κατά μήκος του κόλου.