scholarly journals Regulation of hippocampal memory by mTORC1 in somatostatin interneuron: Hippocampal SOM interneurons, mTORC1 and memory

2019 ◽  
Author(s):  
J. Artinian ◽  
A. Jordan ◽  
A. Khlaifia ◽  
E. Honoré ◽  
A. La Fontaine ◽  
...  
Keyword(s):  
Memory Consolidation ◽  
Translational Control ◽  
Metabotropic Glutamate Receptor ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Conditional Knockout ◽  
Fear Learning ◽  
Inhibitory Interneurons ◽  
Contextual Fear

AbstractTranslational control of long-term synaptic plasticity via Mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is crucial for hippocampal learning and memory. The role of mTORC1 is well-characterized in excitatory principal cells but remains largely unaddressed in inhibitory interneurons. Here we used cell type-specific conditional knockout strategies to alter mTORC1 function selectively in somatostatin (SOM) inhibitory interneurons (SOM-INs). We found that up- and down-regulation of SOM-IN mTORC1 activity bi-directionally regulates contextual fear and spatial memory consolidation. Moreover, contextual fear learning induced a metabotropic glutamate receptor type 1 (mGluR1) mediated long-term potentiation (LTP) of excitatory input synapses onto hippocampal SOM-INs, that was dependent on mTORC1. Finally, the induction protocol for mTORC1-mediated late-LTP in SOM-INs regulated Schaffer collateral pathway LTP in pyramidal neurons. Thus, mTORC1 activity in somatostatin interneurons contributes to learning-induced persistent plasticity of their excitatory synaptic inputs and hippocampal memory consolidation, uncovering a role of mTORC1 in inhibitory circuits for memory.

scholarly journals The role of inhibition in behavior and physiology of mouse cerebral cortex

2014 ◽  
Author(s):  
Ξανθίππη Κωνσταντουδάκη
Keyword(s):  
Recognition Task ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Conditional Knockout ◽  
Interspike Intervals ◽  
Term Potentiation ◽  
Mouse Cerebral Cortex ◽  
Fast Spiking ◽  
Novel Object Recognition Task

Ο προμετωπιαίος φλοιός συμμετέχει σε ανώτερες γνωσιακές λειτουργίες (λειτουργίες βραχύχρονης και μακρόχρονης μνήμης) αλλά και σε συναισθηματικές λειτουργίες. Αν και η ηλικία φαίνεται να παίζει πολύ σημαντικό ρόλο και στην φυσιολογική λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού αλλά και στην εμφάνιση ασθενειών, λίγα είναι γνωστά για τις ηλικιο-εξαρτώμενες αλλαγές των συμπεριφορών όπου συμμετέχει ο προμετωπιαίος φλοιός αλλά και για τους υποκείμενους κυτταρικούς μηχανισμούς. Προηγούμενες μελέτες, κυρίως βασιζόμενες στην μορφολογία των δενδριτών, έχουν προτείνει ότι αυτή η ανώτερης-τάξης εγκεφαλική περιοχή παρουσιάζει καθυστερημένη ανάπτυξη, συγκρινόμενη με πρωτοταγείς αισθητικές φλοιϊκές περιοχές, η οποία διαρκεί μέχρι και την πρώιμη ενηλικίωση. Η κατανόηση της μεταγεννητικής ανάπτυξης του προμετωπιαίου φλοιού είναι κρίσιμη προκειμένου να βελτιώσουμε ριζικά την κατανόηση της εγκεφαλικής λειτουργίας και της συμπεριφοράς όσο και το υπόστρωμα εκκίνησης ολέθριων νευροψυχιατρικών διαταραχών στης οποίες συμμετέχει ο προμετωπιαίος φλοιός. Ο προμετωπιαίος φλοιός, παρόμοια με άλλες περιοχές του φλοιού, αποτελείται από γλουταματεργικούς διεγερτικούς νευρώνες και GABAεργικούς ανασταλτικούς διάμεσους νευρώνες. Η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο συστημάτων απαιτείται για την ορθή λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Πρόσφατα, ο ρόλος του GABAεργικού συστήματος συσχετίστηκε έντονα με πιθανή ανισορροπία μεταξύ των δύο συστημάτων, που τελικά οδηγεί σε παθολογικές καταστάσεις. Ο στόχος μας σε αυτή τη διατριβή ήταν διπλός. Αρχικά, θελήσαμε να κατανοήσουμε καλύτερα την μεταγεννητική ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού και δεύτερον, να μελετήσουμε της αλλαγές στην συμπεριφορά του προμετωπιαίου φλοιού και στους υποκείμενους κυτταρικούς μηχανισμούς σε περιπτώσεις μειωμένης GABAεργικής αναστολής. Τα αποτελέσματα μας παρουσιάζονται σε τρία κεφάλαια. Στο κεφάλαιο Ι, χρησιμοποιήσαμε μία διεπιστημονική προσέγγιση που περιελάμβανε κυτταρικές, ηλεκτροφυσιολογικές και συμπεριφορικές τεχνικές σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες μυών για να κατανοήσουμε καλύτερα την ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού. Σε πολλές περιπτώσεις, πραγματοποιήθηκε και η σύγκριση με άλλες φλοιϊκές περιοχές. Διαπιστώνουμε μία διαφορετική έκφραση των διάφορων τύπων δενδριτικών ακάνθων σε πυραμιδικούς νευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού μεταξύ των μυών που ανήκουν σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες. Συγκεκριμένα, οι «έφηβοι» πυραμιδικοί νευρώνες (ηλικίας 40 ημερών) παρουσιάζουν την μικρότερη πυκνότητα ακάνθων, με αυξημένο ποσοστό κοντόχοντρων (stubby) ακάνθων, ενώ στις ομάδες των «νεαρών» (ηλικίας 35 ημερών) και «πρώιμων ενήλικων» (ηλικίας 60 ημερών) πυραμιδικών νευρώνων παρουσιάζεται αυξημένος αριθμός δενδριτικών ακάνθων και συγκεκριμένα μανιταροειδών ακάνθων. Αυτό το αναπτυξιακό πρότυπο παρατηρήθηκε επίσης και στις ηλεκτροφυσιολογικές μας μελέτες, στις οποίες οι ηλικιακές ομάδες των «νεαρών» και «πρώιμων ενηλίκων» παρουσιάζουν αυξημένη μακρόχρονη ενδυνάμωση (long-term potentiation (LTP)) της συναπτικής διαβίβασης σε απόκριση τετανικού ερεθισμού, ενώ η ομάδα των «εφήβων» παρουσιάζει μειωμένη μακρόχρονη ενδυνάμωση. Τέλος, οι «έφηβοι» μύες έχουν μικρότερη απόδοση σε δοκιμές που εξαρτώνται από τον προμετωπιαίο φλοιό, όπως είναι η εναλλαγή βραχιόνων με καθυστέρηση στο λαβύρινθο τύπου Τ (T-maze) και στη συμπεριφορική δοκιμή αναγνώρισης αντικειμένων με χρονική σειρά, χωρίς να παρουσιάζουν αντίστοιχες διαφορές σε δοκιμές που δεν εξαρτώνται από τον προμετωπιαίο φλοιό, όπως είναι η δοκιμή αναγνώρισης νέου αντικειμένου (novel object recognition task) και νέας θέσης αντικειμένου (object-to-place recognition task). Στο κεφάλαιο ΙΙ, μελετήσαμε τον ρόλο της μειωμένης αναστολής στην φυσιολογία του προμετωπιαίου φλοιού και στην συμπεριφορά μυών, χρησιμοποιώντας τo διαγονιδιακό ποντίκι Rac1 conditional knockout (Rac1 cKO) που διαθέτει ~50% λιγότερους φλοιϊκούς διάμεσους νευρώνες εξαιτίας της απώλειας της πρωτεΐνης Rac1 από κύτταρα που εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγονται Nkx2.1. Βρίσκουμε ότι τα ενήλικά Rac1 cKO παρουσιάζουν αυξημένη ευπάθεια σε φαρμακολογικά επαγόμενες επιληπτικές κρίσεις αλλά και αυξημένο άγχος. Σε κυτταρικό επίπεδο, τα Rac1 cKO παρουσιάζουν διαταραγμένη βραχύχρονη και μακρόχρονη πλαστικότητα (LTP) στον προμετωπιαίο φλοιό. Αλλαγές στην δενδριτική μορφολογία, όπως η μείωση των μανιταροειδών δενδριτικών ακάνθων και το μειωμένο μήκος των δενδριτών, θα μπορούσαν να υπόκεινται στη μείωση του LTP των Rac1 cKO. Σε τομές εγκεφάλου από Rac1 cKO, η ενίσχυση της GABAεργικής νευροδιαβίβασης με τη χρήση ήπιας δόσης διαζεπάμης ήταν επαρκής για την διάσωση του διαταραγμένου LTP. Τα παραπάνω ευρήματα μας οδήγησαν στην υπόθεση ότι το δίκτυο του προμετωπιαίου φλοιού των Rac1 cKO μυών παρουσιάζει μία ανισορροπία διέγερσης και αναστολής, που προκαλείται από την απορύθμιση του γλουταματεργικού συστήματος σε απόκριση της λειτουργικής μείωσης του GABAεργικού συστήματος, που τελικά έχουν ως αποτέλεσμα το αυξημένο άγχος και την ευαισθησία σε επιληπτικές κρίσεις. Μελετήσαμε επίσης και τους νεαρούς Rac1 cKO μύες που παρουσιάζουν μειωμένο άγχος και αυξημένη επαγωγή LTP μετά από τετανικό ερεθισμό, με μία υποκείμενη αύξηση του αριθμού των δενδριτικών ακάνθων σε σύγκριση με τα Rac1 Het (ετερόζυγα) ποντίκια, τα οποία χρησιμοποιούνται ως ομάδα ελέγχου. Τέλος, η οξεία ή χρόνια αναστολή του GABAεργικού συστήματος στα Rac1 Het ποντίκια με πικροτοξίνη επίσης διατάραξε το LTP στον προμετωπιαίο φλοιό. Τα αποτελέσματα μας προτείνουν ότι η κατάλληλη και επαρκής αναστολή κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας είναι κρίσιμη για την φυσιολογική ανάπτυξη των συναπτικών ιδιοτήτων αλλά και της πλαστικότητας κατά μήκος της στιβάδας ΙΙ του προμετωπιαίου φλοιού, όπως και την ανάπτυξη της φυσιολογικής συμπεριφοράς και των γνωσιακών λειτουργιών. Στο κεφάλαιο ΙΙΙ, προσεγγίσαμε υπολογιστικά, με τη χρήση ενός μοντέλου μικροκυκλώματος του προμετωπιαίου φλοιού, την επίδρασης της μειωμένης GABAεργικής αναστολής στις ιδιότητες της παραμένουσας δραστηριότητας, που θεωρείται το κυτταρικό υπόβαθρο της μνήμης εργασίας στον προμετωπιαίο φλοιό. Γι’ αυτό, κατασκευάσαμε ένα μικροκύκλωμα του προμετωπιαίου φλοιού, που αποτελείται από μοντέλα πυραμιδικών νευρώνων και τα τρία διαφορετικά είδη διάμεσων νευρώνων: γρήγορης πυροδότησης (fast-spiking (FS)), κανονικής πυροδότησης (regular-spiking (RS)), και ακανόνιστης πυροδότησης (irregular-spiking (IS)). Έγινε επαγωγή της παραμένουσας δραστηριότητας στο μοντέλο-μικροκύκλωμα και αναλύθηκαν οι ιδιότητές της. Αφαίρεση ή μείωση των εισόδων από το μοντέλο FS στους πυραμιδικούς νευρώνες-μοντέλα μείωσαν σημαντικά την βιοφυσική τροποποίηση της επαγωγής της παραμένουσας δραστηριότητας, μείωσαν τα χρονικά διαστήματα μεταξύ των δυναμικών ενεργείας (interspike intervals (ISIs)), τον νευρωνικό συγχρονισμό και τις ταλαντώσεις γάμμα ρυθμού κατά τη διάρκεια της παραμένουσας δραστηριότητας. Η επίδραση στον συγχρονισμό και στις ταλαντώσεις μπορούσε να αντιστραφεί με την προσθήκη άλλων ανασταλτικών εισόδων στο σώμα των πυραμιδικών κυττάρων, αλλά σε βαθμό πέραν των επιπέδων του κυκλώματος ελέγχου. Συνεπώς, γενικά η σωματική αναστολή δρα ως βηματοδότης της παραμένουσας δραστηριότητας και συγκεκριμένα η αναστολή από FS διάμεσους νευρώνες τροποποιεί το σήμα εξόδου αυτού του βηματοδότη. Συνολικά, τα αποτελέσματα μας συνεισέφεραν στην αναπτυσσόμενη γνώση στις λειτουργίες του προμετωπιαίου φλοιού κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και στους υποκείμενους μηχανισμούς που καθιστούν τον προμετωπιαίο φλοιό «την περιοχή που οι άνθρωποι αξιώνουν για την ικανότητά της να ρυθμίζει τις σκέψεις μας και τις συμπεριφορές μας».

Molecular mechanisms of synaptic consolidation during sleep: BDNF function and dendritic protein synthesis

2005 ◽  
Vol 28 (1) ◽  
pp. 65-66
Author(s):  
Clive R. Bramham
Keyword(s):  
Memory Consolidation ◽  
Molecular Mechanisms ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Term Potentiation ◽  
Dendritic Protein Synthesis ◽  
Mechanisms Of Memory ◽  
Activity Dependent ◽  
Specific Contribution

Insights into the role of sleep in the molecular mechanisms of memory consolidation may come from studies of activity-dependent synaptic plasticity, such as long-term potentiation (LTP). This commentary posits a specific contribution of sleep to LTP stabilization, in which mRNA transported to dendrites during wakefulness is translated during sleep. Brain-derived neurotrophic factor may drive the translation of newly transported and resident mRNA.

scholarly journals The role of Homer1c in metabotropic glutamate receptor-dependent long-term potentiation

Hippocampus ◽  
2013 ◽  
Vol 24 (1) ◽  
pp. 1-6 ◽  
Author(s):  
Kenneth O'Riordan ◽  
Hilary Gerstein ◽  
Rikki Hullinger ◽  
Corinna Burger
Keyword(s):  
Glutamate Receptor ◽  
Metabotropic Glutamate Receptor ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Metabotropic Glutamate ◽  
Term Potentiation

scholarly journals Staufen1 Regulation of Protein Synthesis-Dependent Long-Term Potentiation and Synaptic Function in Hippocampal Pyramidal Cells

2008 ◽  
Vol 28 (9) ◽  
pp. 2896-2907 ◽  
Author(s):  
Geneviève Lebeau ◽  
Marjolaine Maher-Laporte ◽  
Lisa Topolnik ◽  
Charles E. Laurent ◽  
Wayne Sossin ◽  
...  
Keyword(s):  
Synaptic Plasticity ◽  
Translational Control ◽  
Rna Binding ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Synaptic Function ◽  
Down Regulation ◽  
Spine Shape ◽  
Term Potentiation

ABSTRACT Staufen1 (Stau1) is an RNA-binding protein involved in transport, localization, decay, and translational control of mRNA. In neurons, it is present in cell bodies and also in RNA granules which are transported along dendrites. Dendritic mRNA localization might be involved in long-term synaptic plasticity and memory. To determine the role of Stau1 in synaptic function, we examined the effects of Stau1 down-regulation in hippocampal slice cultures using small interfering RNA (siRNA). Biolistic transfection of Stau1 siRNA resulted in selective down-regulation of Stau1 in slice cultures. Consistent with a role of Stau1 in transporting mRNAs required for synaptic plasticity, Stau1 down-regulation impaired the late form of chemically induced long-term potentiation (L-LTP) without affecting early-LTP, mGluR1/5-mediated long-term depression, or basal evoked synaptic transmission. Stau1 down-regulation decreased the amplitude and frequency of miniature excitatory postsynaptic currents, suggesting a role in maintaining efficacy at hippocampal synapses. At the cellular level, Stau1 down-regulation shifted spine shape from regular to elongated spines, without changes in spine density. The change in spine shape could be rescued by an RNA interference-resistant Stau1 isoform. Therefore, Stau1 is important for processing and/or transporting in dendrites mRNAs that are critical in regulation of synaptic strength and maintenance of functional connectivity changes underlying hippocampus-dependent learning and memory.

scholarly journals Loss of mGluR5 in D1 Receptor-Expressing Neurons Improves Stress Coping

2021 ◽  
Vol 22 (15) ◽  
pp. 7826
Author(s):  
Luca Zangrandi ◽  
Claudia Schmuckermair ◽  
Hussein Ghareh ◽  
Federico Castaldi ◽  
Regine Heilbronn ◽  
...  
Keyword(s):  
Stress Responses ◽  
Metabotropic Glutamate Receptor ◽  
Forced Swim Test ◽  
Functional Integration ◽  
D1 Receptor ◽  
Conditional Knockout ◽  
Stress Coping ◽  
Metabotropic Glutamate ◽  
Internal States

The metabotropic glutamate receptor type 5 (mGluR5) has been proposed to play a crucial role in the selection and regulation of cognitive, affective, and emotional behaviors. However, the mechanisms by which these receptors mediate these effects remain largely unexplored. Here, we studied the role of mGluR5 located in D1 receptor-expressing (D1) neurons in the manifestation of different behavioral expressions. Mice with conditional knockout (cKO) of mGluR5 in D1 neurons (mGluR5D1 cKO) and littermate controls displayed similar phenotypical profiles in relation to memory expression, anxiety, and social behaviors. However, mGluR5D1 cKO mice presented different coping mechanisms in response to acute escapable or inescapable stress. mGluR5D1 cKO mice adopted an enhanced active stress coping strategy upon exposure to escapable stress in the two-way active avoidance (TWA) task and a greater passive strategy upon exposure to inescapable stress in the forced swim test (FST). In summary, this work provides evidence for a functional integration of the dopaminergic and glutamatergic system to mediate control over internal states upon stress exposure and directly implicates D1 neurons and mGluR5 as crucial mediators of behavioral stress responses.

The role of PKMζ in the maintenance of long-term memory: a review

2021 ◽  
Vol 0 (0) ◽  
Author(s):  
Hamish Patel ◽  
Reza Zamani
Keyword(s):  
Protein Kinase C ◽  
Protein Kinase ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Global Memory ◽  
Long Term Memory ◽  
Compensatory Mechanism ◽  
Term Memory ◽  
Kinase C

Abstract Long-term memories are thought to be stored in neurones and synapses that undergo physical changes, such as long-term potentiation (LTP), and these changes can be maintained for long periods of time. A candidate enzyme for the maintenance of LTP is protein kinase M zeta (PKMζ), a constitutively active protein kinase C isoform that is elevated during LTP and long-term memory maintenance. This paper reviews the evidence and controversies surrounding the role of PKMζ in the maintenance of long-term memory. PKMζ maintains synaptic potentiation by preventing AMPA receptor endocytosis and promoting stabilisation of dendritic spine growth. Inhibition of PKMζ, with zeta-inhibitory peptide (ZIP), can reverse LTP and impair established long-term memories. However, a deficit of memory retrieval cannot be ruled out. Furthermore, ZIP, and in high enough doses the control peptide scrambled ZIP, was recently shown to be neurotoxic, which may explain some of the effects of ZIP on memory impairment. PKMζ knockout mice show normal learning and memory. However, this is likely due to compensation by protein-kinase C iota/lambda (PKCι/λ), which is normally responsible for induction of LTP. It is not clear how, or if, this compensatory mechanism is activated under normal conditions. Future research should utilise inducible PKMζ knockdown in adult rodents to investigate whether PKMζ maintains memory in specific parts of the brain, or if it represents a global memory maintenance molecule. These insights may inform future therapeutic targets for disorders of memory loss.

scholarly journals Chondroitin 6-sulphate is required for neuroplasticity and memory in ageing

2021 ◽  
Author(s):  
Sujeong Yang ◽  
Sylvain Gigout ◽  
Angelo Molinaro ◽  
Yuko Naito-Matsui ◽  
Sam Hilton ◽  
...  
Keyword(s):  
Chondroitin Sulphate ◽  
Memory Loss ◽  
Memory Deficits ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Aged Mice ◽  
Age Related ◽  
Term Potentiation ◽  
Early Memory

AbstractPerineuronal nets (PNNs) are chondroitin sulphate proteoglycan-containing structures on the neuronal surface that have been implicated in the control of neuroplasticity and memory. Age-related reduction of chondroitin 6-sulphates (C6S) leads to PNNs becoming more inhibitory. Here, we investigated whether manipulation of the chondroitin sulphate (CS) composition of the PNNs could restore neuroplasticity and alleviate memory deficits in aged mice. We first confirmed that aged mice (20-months) showed memory and plasticity deficits. They were able to retain or regain their cognitive ability when CSs were digested or PNNs were attenuated. We then explored the role of C6S in memory and neuroplasticity. Transgenic deletion of chondroitin 6-sulfotransferase (chst3) led to a reduction of permissive C6S, simulating aged brains. These animals showed very early memory loss at 11 weeks old. Importantly, restoring C6S levels in aged animals rescued the memory deficits and restored cortical long-term potentiation, suggesting a strategy to improve age-related memory impairment.

Metabotropic glutamate receptor dependent EPSP and EPSP-spike potentiation in area CA1 of the submerged rat hippocampal slice

1996 ◽  
Vol 76 (5) ◽  
pp. 3126-3135 ◽  
Author(s):  
N. A. Breakwell ◽  
M. J. Rowan ◽  
R. Anwyl
Keyword(s):  
Nmda Receptor ◽  
Receptor Antagonist ◽  
Cell Body ◽  
Metabotropic Glutamate Receptor ◽  
Long Term Potentiation ◽  
High Frequency Stimulation ◽  
Excitatory Postsynaptic Potential ◽  
Area Ca1 ◽  
Gabaa Receptor Antagonist

1. We reexamined the important areas of conflict in (1S,3R)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid [(1S,3R)-ACPD]-induced potentiation of the field excitatory postsynaptic potential (EPSP) and, for the first time, investigated the role of mGluRs in EPSP-spike (E-S) coupling. 2. (1S,3R)-ACPD (10 microM) bath applied for 20 min consistently induced a long-lasting potentiation of the dendritic EPSP in area CA1 of submerged rat hippocampal slices, which was considerably faster in onset than described previously. 3. This effect was not associated with any change in presynaptic fiber volley but was dependent on both an intact CA3 connection, because removal of area CA3 blocked (1S,3R)-ACPD-induced potentiation, and also on functional N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, because (1S,3R)-ACPD-induced potentiation was blocked by inclusion of the NMDA receptor antagonist D(-)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP5; 50 microM). 4. (1S,3R)-ACPD induced a long-lasting potentiation of the population spike (PS) amplitude that was consistently larger than that of the EPSP measured in the cell body area. This EPSP-PS (E-S) potentiation was blocked by inclusion of the gamma-aminobuturic acid-A (GABAA) receptor antagonist, picrotoxin (50 microM). 5. E-S potentiation induced by high-frequency stimulation (HFS), which was of the same magnitude as that induced by (1S,3R)-ACPD, was blocked by the mGluR-selective antagonist (+)-alpha-methyl-4-carboxyphenylglycine (+MCPG; 250 microM). +MCPG also blocked HFS-induced long-term potentiation (LTP) of the EPSP measured in the cell body. 6. These results suggest that (1S,3R)-ACPD-induced potentiation is NMDA receptor dependent, contrary to some previous findings, and provide further evidence that both synaptic and E-S potentiation induced by (1S,3R)-ACPD share common mechanisms of expression with HFS-induced LTP. The data emphasize the important role of mGluRs in induction of EPSP LTP and E-S potentiation.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document