scholarly journals Hydrolysis of Prostaglandin Glycerol Esters by the Endocannabinoid-Hydrolyzing Enzymes, Monoacylglycerol Lipase and Fatty Acid Amide Hydrolase†

Biochemistry ◽  
2007 ◽  
Vol 46 (33) ◽  
pp. 9578-9585 ◽  
Author(s):  
Andrew Vila ◽  
Anja Rosengarth ◽  
Daniele Piomelli ◽  
Benjamin Cravatt ◽  
Lawrence J. Marnett
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Hydrolyzing Enzymes ◽  
Hydrolysis Of ◽  
Fatty Acid Amide

Metabolism of 2-acylglycerol in rabbit and human platelets. Involvement of monoacylglycerol lipase and fatty acid amide hydrolase

Platelets ◽  
2009 ◽  
Vol 20 (6) ◽  
pp. 376-385 ◽  
Author(s):  
Eleni Gkini ◽  
Dimitris Anagnostopoulos ◽  
Mary Mavri-Vavayianni ◽  
Athanasia Siafaka-Kapadai
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Human Platelets ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

scholarly journals Inhibition of monoacylglycerol lipase and fatty acid amide hydrolase by analogues of 2-arachidonoylglycerol

2004 ◽  
Vol 143 (6) ◽  
pp. 774-784 ◽  
Author(s):  
Nazdar Ghafouri ◽  
Gunnar Tiger ◽  
Raj K Razdan ◽  
Anu Mahadevan ◽  
Roger G Pertwee ◽  
...  
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

scholarly journals Equipotent Inhibition of Fatty Acid Amide Hydrolase and Monoacylglycerol Lipase – Dual Targets of the Endocannabinoid System to Protect against Seizure Pathology

2012 ◽  
Vol 9 (4) ◽  
pp. 801-813 ◽  
Author(s):  
Vinogran Naidoo ◽  
David A. Karanian ◽  
Subramanian K. Vadivel ◽  
Johnathan R. Locklear ◽  
JodiAnne T. Wood ◽  
...  
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Endocannabinoid System ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

Endocannabinoid System: Overview and Therapeutic Relevance

2021 ◽  
Author(s):  
Alex Mabou Tagne
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Cannabinoid Receptors ◽  
Cannabinoid Receptor ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Endocannabinoid System ◽  
Receptor Subtypes ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

The endocannabinoid system (ECS) modulates a variety of physiological processes, attracting considerable attention as a potential target for therapeutic intervention. This complex system is activated by the lipid-derived mediators anandamide and 2-arachidonoyl-sn-glycerol (2-AG), which mainly engage the cannabinoid receptor subtypes 1 (CB1) and 2 (CB2). The biological actions of anandamide and 2-AG are terminated by internalization and intracellular enzymatic hydrolysis catalyzed primarily by the serine hydrolases fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MGL), respectively. Here, we provide an overview of ECS and discuss the implications for advancing pharmacological tools that interfere with such a system as next-generation therapeutics. This review contains 4 figures, 3 tables and 41 references Keywords: Endocannabinoid; anandamide; 2-Arachidonoyl-sn-glycerol; fatty acid amide hydrolase; monoacylglycerol lipase; cannabinoid receptors; N-acylethanolamine acid amidase; Δ9-tetrahydrocannabinol.

β-Lactams Derived from a Carbapenem Chiron Are Selective Inhibitors of Human Fatty Acid Amide Hydrolase versus Human Monoacylglycerol Lipase

2009 ◽  
Vol 52 (22) ◽  
pp. 7054-7068 ◽  
Author(s):  
Marion Feledziak ◽  
Catherine Michaux ◽  
Allan Urbach ◽  
Geoffray Labar ◽  
Giulio G. Muccioli ◽  
...  
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Selective Inhibitors ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

scholarly journals Μελέτη της νευροπροστατευτικής δράσης των κανναβινοειδών στην αμφιβληστροειδική ισχαιμία

2015 ◽  
Author(s):  
Δέσποινα Κοκονά
Keyword(s):  
Fatty Acid ◽  
Fatty Acid Amide Hydrolase ◽  
Acid Amide ◽  
Monoacylglycerol Lipase ◽  
Rt Pcr ◽  
Down Regulation ◽  
Amide Hydrolase ◽  
Fatty Acid Amide

Η διεγερσιτοξικότητα είναι μια άμεση συνέπεια της αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη σοβαρών αμφιβληστροειδοπαθειών όπως είναι η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και η γεροντική εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (Lipton και Rosenberg, 1994˙ Campochiaro, 2000˙ Osborne και συν., 2004˙ Grant και συν., 2005). Οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται σήμερα για τις ισχαιμικές αμφιβληστροειδοπάθειες περιλαμβάνουν θεραπείες με laser αλλά και φαρμακολογικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στην καταπολέμηση της νεοαγγείωσης αλλά όχι και του κυτταρικού θανάτου που παρατηρείται κατά τις ισχαιμικές αμφιβληστροειδοπάθειες. Για τη διατήρηση της όρασης είναι επιτακτική η ανάγκη εύρεσης νέων θεραπευτικών στόχων, που σε συνδυασμό με τις ήδη εφαρμοζόμενες θεραπείες θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη δημιουργία πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών σχημάτων. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση των νευροπροστατευτικών δράσεων των ενδογενών [2-αραχιδονοϋλαιθανολαμίνη (2-arachidonoylethanolamine, ΑΕΑ, anandamide, ανανδαμίδιο) και 2-αραχιδονοϋλγλυκερόλη (2-arachidonoylglycerol, 2-AG)], συνθετικών κανναβινοειδών (MethAEA και HU-210), καθώς και των αναστολέων των ενζύμων μεταβολισμού των ενδοκανναβινοειδών, έναντι του κυτταρικού θανάτου, σε ένα in vivo μοντέλο AMPA διεγερσιτοξικότητας σε αμφιβληστροειδή τρωκτικών, καθώς και των μηχανισμών που εμπλέκονται σε αυτές τις δράσεις. Χρησιμοποιήθηκε το in vivo μοντέλο της AMPA διεγερσιτοξικότητας (Kiagiadaki και Thermos, 2008) στον αμφιβληστροειδή επίμυος και μελετήθηκαν οι νευροπροστατευτικές δράσεις των συνθετικών HU-210 και MethAEA καθώς και των ενδογενών κανναβινοειδών AEA και 2-AG. Τα κανναβινοειδή συν-χορηγήθηκαν ενδοϋαλοειδικά μαζί με AMPA, εικοσιτέσσερις (24) ώρες μετά τη χορήγηση του AMPA τα ζώα θανατώθηκαν και οι αμφιβληστροειδείς τους προετοιμάστηκαν για ανοσοϊστοχημικές μελέτες ή μελέτες ανοσοαποτύπωσης. Το AMPA προκάλεσε ραγδαία μείωση των χολινεργικών και bNOS ανοσοδραστικών κυττάρων συγκριτικά με τους ιστούς ελέγχου, ενώ τα κανναβινοειδή παρείχαν νευροπροστασία έναντι της AMPA διεγερσιτοξικότητας, αυξάνοντας στατιστικώς σημαντικά τoν αριθμό των παραπάνω κυττάρων συγκριτικά με τους ιστούς που έλαβαν AMPA. Οι νευροτοξικές δράσεις του AMPA και οι νευροπροστατευτικές δράσεις των κανναβινοειδών επιβεβαιώθηκαν με τη χρήση της χρώσης TUNEL. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι ο κυτταρικός θάνατος που παρατηρήθηκε ήταν ανεξάρτητος της ενεργοποίησης της κασπάσης-3. Για τη μελέτη της εμπλοκής των CB1 και CB2 υποδοχέων στις νευροπροστατευτικές δράσεις των κανναβινοειδών χρησιμοποιήθηκε μια σειρά από διαφορετικές προσεγγίσεις (χρήση ανταγωνιστών των CB1 και CB2 υποδοχέων, μελέτες δέσμευσης, μελέτες της νευροπροστατευτικής δράσης του CB2 αγωνιστή JWH015, μελέτες RT-PCR αλλά και μελέτες σε CB1-/- και CB2-/- μύες), τα αποτελέσματα των οποίων μας οδήγησαν στην υπόθεση ότι ο CB1 αλλά όχι ο CB2 υποδοχέας εμπλέκεται στη νευροπροστασία που παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη.Μελετήθηκε επίσης η εμπλοκή του TRPV1 υποδοχέα των βανιλλοειδών στις νευροπροστατευτικές δράσεις των κανναβινοειδών με χρήση του ανταγωνιστή (capsazepine) και του αγωνιστή (capsaicin) του TRPV1 υποδοχέα και φάνηκε ότι ο εν λόγω υποδοχέας δεν εμπλέκεται στις δράσεις των κανναβινοειδών που παρατηρούνται στην παρούσα μελέτη. Επόμενο βήμα ήταν η μελέτη της εμπλοκής των σηματοδοτικών μονοπατιών PI3K/Akt και MEK/ERK1/2 στις νευροπροστατευτικές δράσεις των κανναβινοειδών. Μελέτες ανοσοαποτύπωσης καθώς και η χρήση του PI3K/Akt αναστολέα wortmannin αλλά και διαγονιδιακών Akt2-/-μυών υποστήριξαν την εμπλοκή του PI3K/Akt ή/και MEK/ERK1/2 στις νευροπροστατευτικές δράσεις των κανναβινοειδών. Συγκεκριμένα το σηματοδοτικό μονοπάτι PI3K/Akt φαίνεται να εμπλέκεται στις δράσεις των ΑΕΑ, 2-AG και HU-210, ενώ το μονοπάτι MEK/ERK1/2 φαίνεται να εμπλέκεται στις δράσεις των ΑΕΑ, 2-AG, αλλά όχι του HU-210. Πέραν της εξωγενούς χορήγησης των ενδοκανναβινοειδών ΑΕΑ και 2-AG, έμμεσος τρόπος αύξησης των επιπέδων τους στη σύναψη είναι και η αναστολή της αποικοδόμησης τους μέσω αναστολέων των ενζύμων που ευθύνονται για τον καταβολισμό τους [υδρολάση των αμιδίων των λιπαρών οξέων (Fatty Acid Amide Hydrolase, FAAH) και λιπάσης της μονοακύλογλυκερόλης (MonoacylGlycerol Lipase, MGL)], αντίστοιχα. Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε την πιθανή νευροπροστατευτική δράση του αναστολέα της FAAH (AM6642) και ενός διπλού αναστολέα των FAAH και MGL (AM9928), ως νέους θεραπευτικούς στόχους. Οι δύο αναστολείς συν-χορηγούμενοι με AMPA παρείχαν προστασία στον ιστό με τον ΑΜ9928 να δρα πιο αποτελεσματικά. Η νευροπροστατευτική δράση των δύο αναστολέων αναστάλθηκε παρουσία του CB1 ανταγωνιστή AM251. Για την περαιτέρω αύξηση των επιπέδων των κανναβινοειδών στη σύναψη συν-χορηγήθηκε AMPA με AM6642 ή AM9928 και HU-210, AEA, MethAEA ή 2-AG και μελετήθηκε η ενδεχόμενη νευροπροστατευτική τους δράση. H παρουσία εξωγενώς χορηγούμενων κανναβινοειδών αναίρεσε τη νευροπροστατευτική δράση των AM6642 και AM9928, με μοναδική εξαίρεση τη συν-χορήγηση AMPA + MethAEA + AM6642. Η μείωση που παρατηρήθηκε πιθανόν να οφείλεται σε μειο-ρύθμιση (down regulation) του CB1 υποδοχέα καθώς υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την απευαισθητοποίησή του CB1 και μειορύθμιση του μετά από παρατεταμένη αναστολή του ενζύμου MGL (Schlosburg και συν., 2010). Το γεγονός ότι η MethAEA δε μείωσε τη νευροπροστατευτική δράση του ΑΜ6642 πιθανώς οφείλεται στο ότι η MethAEA είναι ένα μεταβολικά σταθερό μόριο που δεν καταβολίζεται από την FAAH (Abadji και συν., 1994). Το δεύτερο συνθετικό κανναβινοειδές που χρησιμοποιήθηκε (HU-210) συμπεριφέρθηκε μιμούμενο τα ενδογενή κανναβινοειδή και αναίρεσε τις νευροπροστατευτικές δράσεις των ΑΜ6642 και ΑΜ9928. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν δεδομένα για τον μηχανισμό καταβολισμού του HU-210 δε μπορούμε να σχολιάσουμε τον τρόπο δράσης του HU-210 στη μείωση των νευροπροστατευτικών δράσεων των αναστολέων μεταβολισμού των ενδοκανναβινοειδών. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής συνηγορούν υπέρ του νευροπροστατευτικού ρόλου του κανναβινοειδικού συστήματος έναντι της AMPA διεγερσιτοξικότητας στον αμφιβληστροειδή τρωκτικών. Τα κανναβινοειδή παρείχαν προστασία έναντι της AMPA διεγερσιτοξικότητας μέσω ενεργοποίησης του CB1 υποδοχέα και των σηματοδοτικών μονοπατιών PI3K/Akt ή/και ERK1/2. Η μελέτη της εμπλοκής αποπτωτικών μηχανισμών ανέδειξε ότι η ενεργοποίηση της κασπάσης-3 δεν εμπλέκεται στον κυτταρικό θάνατο που παρατηρείται μετά τη χορήγηση AMPA, γεγονός το οποίο απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Η αναστολή των ενζύμων καταβολισμού των ενδοκανναβινοειδών φάνηκε εξίσου αποτελεσματική με την εξωγενή χορήγηση κανναβινοειδών στην παροχή νευροπροστασίας στον ιστό. Ωστόσο, παρουσία εξωγενώς χορηγούμενων κανναβινοειδών, οι αναστολείς των ενζύμων καταβολισμού των ενδοκανναβινοειδών δεν παρείχαν νευροπροστατευτική δράση, γεγονός το οποίο χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης συνηγορούν υπέρ του ότι το κανναβινοειδικό σύστημα μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην φυσιολογία και παθοφυσιολογία του αμφιβληστροειδούς και αποτελεί έναν σημαντικό νευροπροστατευτικό στόχο για τη δημιουργία αποτελεσματικότερων σχημάτων που θα στοχεύουν στη θεραπεία σοβαρών αμφιβληστροειδοπαθειών.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document