Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPARα) in somatotropinomas: Relationship with Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein (AIP) and in vitro effects of fenofibrate in GH3 cells

2016 ◽  
Vol 426 ◽  
pp. 61-72
Author(s):  
Sandra Rotondi ◽  
Alessio Modarelli ◽  
Maria-Antonietta Oliva ◽  
Liliya Rostomyan ◽  
Patrizia Sanita ◽  
...  
Keyword(s):  
Aryl Hydrocarbon Receptor ◽  
Gh3 Cells ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Interacting Protein ◽  
Receptor Alpha ◽  
Aryl Hydrocarbon ◽  
In Vitro Effects

Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha (PPARα) in Non-Somatotroph Pituitary Tumours and the Effects of PPARα Agonists on MMQ Cells

2018 ◽  
Vol 50 (08) ◽  
pp. 640-647 ◽  
Author(s):  
Michela Polidoro ◽  
Sandra Rotondi ◽  
Roberta Morace ◽  
Liliya Rostomyan ◽  
Alessandro Colapietro ◽  
...  
Keyword(s):  
Tumour Volume ◽  
Cell Number ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Interacting Protein ◽  
Receptor Alpha ◽  
Aryl Hydrocarbon ◽  
High Concentrations ◽  
The Relationship

AbstractPeroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) has been involved in the regulation of somatotroph tumour cells and may be targeted by different drugs, some of them are in current clinical use. The aim of this study was to investigate the expression of PPARα in additional phenotypes of pituitary adenomas (PA), the relationship between PPARα and its potential molecular partner aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) in these tumours, and the effects of PPARα agonists on lactotroph cells. Seventy-five human PA – 57 non-functioning (NFPA) and 18 prolactinomas (PRL-PA) – were characterised for PPARα and AIP expression by real time RT-PCR and/or immunohistochemistry (IHC), and the effects of fenofibrate and WY 14 643 on MMQ cells were studied in vitro. PPARα was expressed in a majority of PA. PPARα immunostaining was observed in 93.7% PRL-PA vs. 60.6% NFPA (p=0.016), the opposite being found for AIP (83.3% in NFPA vs. 43.7% in PRL-PA, p=0.003). PPARα expression was unrelated to gonadotroph differentiation in NFPA, but positively correlated with tumour volume in PRL-PA. Both drugs significantly reduced MMQ cell growth at high concentrations (100–200 μM). At the same time, despite modest stimulating effects on PRL secretion were observed, these were overcome by the reduction in cell number. In conclusion, PPARα is commonly expressed by PRL-PA and NFPA, regardless of AIP, and may represent a new target of PPARα agonists.

MicroRNA miR-107 is overexpressed in pituitary adenomas and inhibits the expression of aryl hydrocarbon receptor-interacting protein in vitro

2012 ◽  
Vol 303 (6) ◽  
pp. E708-E719 ◽  
Author(s):  
Giampaolo Trivellin ◽  
Henriett Butz ◽  
Juliette Delhove ◽  
Susana Igreja ◽  
Harvinder S. Chahal ◽  
...  
Keyword(s):  
Pituitary Adenoma ◽  
Tumor Suppressor ◽  
Aryl Hydrocarbon Receptor ◽  
Pituitary Adenomas ◽  
Expression Profiles ◽  
Luciferase Assay ◽  
Human Neuroblastoma ◽  
Interacting Protein ◽  
Aryl Hydrocarbon

Abnormal microRNA (miRNA) expression profiles have recently been associated with sporadic pituitary adenomas, suggesting that miRNAs can contribute to tumor formation; miRNAs are small noncoding RNAs that inhibit posttranscriptional expression of target mRNAs by binding to target sequences usually located in the 3′-UTR. In this study, we investigated the role played by miR-107, a miRNA associated with different human cancers, in sporadic pituitary adenomas and its interaction with the pituitary tumor suppressor gene aryl hydrocarbon receptor-interacting protein ( AIP). miR-107 expression was evaluated in pituitary adenoma and normal pituitary samples using microRNA screen TLDA (TaqMan Low-Density Array) and RT-qPCR assays. We show that miR-107 expression was significantly upregulated in GH-secreting and nonfunctioning pituitary adenomas. We found that human AIP-3′-UTR is a target of miR-107 since miR-107 inhibited in vitro AIP expression to 53.9 ± 2% of the miRNA control in a luciferase assay and reduced endogenous AIP mRNA expression to 53 ± 22% of the miRNA control in human cells. However, we did not observe a negative correlation between AIP and miR-107 expression in the human tumor samples. Furthermore, we show that miR-107 overexpression inhibited cell proliferation in human neuroblastoma and rat pituitary adenoma cells. In conclusion, miR-107 is overexpressed in pituitary adenomas and may act as a tumor suppressor. We have identified and confirmed AIP as a miR-107 target gene. Expression data in human samples suggest that the expression of AIP and miR-107 could be influenced by a combination of tumorigenic factors as well as compensatory mechanisms stimulated by the tumorigenic process.

scholarly journals Somatostatin analogues increase AIP expression in somatotropinomas, irrespective of Gsp mutations

2013 ◽  
Vol 20 (5) ◽  
pp. 753-766 ◽  
Author(s):  
Marie-Lise Jaffrain-Rea ◽  
Sandra Rotondi ◽  
Annarita Turchi ◽  
Gianluca Occhi ◽  
Anne Barlier ◽  
...  
Keyword(s):  
Pituitary Adenoma ◽  
Aryl Hydrocarbon Receptor ◽  
Primary Cultures ◽  
Gene Mutations ◽  
Somatostatin Analogues ◽  
Interacting Protein ◽  
Aryl Hydrocarbon ◽  
Tumour Shrinkage ◽  
Suprasellar Extension

Germline aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene mutations confer a predisposition to pituitary adenoma (PA), predominantly GH-secreting (GH-PA). As recent data suggest a role for AIP in the pathogenesis of sporadic GH-PA and their response to somatostatin analogues (SSA), the expression of AIP and its partner, aryl hydrocarbon receptor (AHR), was determined by semiquantitative immunohistochemistry scoring in 62 sporadic GH-PA (37 treated with SSA preoperatively). The influence ofGspstatus was studied in a subset of tumours (n=39, 14Gsp+) and six GH-PA were available for primary cultures. AIP and AHR were detected in most cases, with a positive correlation between AIP and cytoplasmic AHR (P=0.012). Low AIP expression was significantly more frequent in untreated vs SSA-treated tumours (44.0 vs 20.5%,P=0.016). AHR expression or localisation did not differ between the two groups. Similarly,in vitrooctreotide induced a median twofold increase in AIP expression (range 1.2–13.9,P=0.027) in GH-PA. In SSA-treated tumours, the AIP score was significantly higher in the presence of preoperative IGF1 decrease or tumour shrinkage (P=0.008 andP=0.014 respectively). In untreated tumours, low AIP expression was significantly associated with invasiveness (P=0.028) and suprasellar extension (P=0.019). The only effect ofGspstatus was a significantly lower nuclear AHR score inGsp+vsGsp−tumours (P=0.025), irrespective of SSA. In conclusion, AIP is involved in the aggressiveness of sporadic GH-PA, regardless ofGspstatus, and AIP up-regulation in SSA-treated tumours is associated with a better preoperative response, with no clear role for AHR.

scholarly journals Deletion of the Aryl Hydrocarbon Receptor-associated Protein 9 Leads to Cardiac Malformation and Embryonic Lethality

2007 ◽  
Vol 282 (49) ◽  
pp. 35924-35932 ◽  
Author(s):  
Bernice C. Lin ◽  
Ruth Sullivan ◽  
Youngsook Lee ◽  
Susan Moran ◽  
Edward Glover ◽  
...  
Keyword(s):  
Aryl Hydrocarbon Receptor ◽  
Cardiac Development ◽  
Physiological Role ◽  
Homozygous Deletion ◽  
Embryonic Lethality ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Receptor Associated Protein ◽  
Aryl Hydrocarbon

The aryl hydrocarbon receptor-associated protein 9, ARA9 (also known as XAP2 or AIP1), is a chaperone that is found in complexes with certain xenobiotic receptors, such as the aryl hydrocarbon receptor (AHR) and the peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα). In an effort to better understand the physiological role of ARA9 outside of its role in xenobiotic signal transduction, we generated a null allele at the Ara9 locus in mice. Mice with a homozygous deletion of this gene die at various time points throughout embryonic development. Embryonic lethality is accompanied by decreased blood flow to head and limbs, as well as a range of heart deformations, including double outlet right ventricle, ventricular-septal defects, and pericardial edema. The early cardiovascular defects observed in Ara9-null mice suggest an essential role for the ARA9 protein in cardiac development. The observation that the developmental aberrations in Ara9-null mice are distinct from those observed for disrupted alleles at Ahr or Pparα indicates that the role of ARA9 in cardiac development is independent of its interactions with its known xenobiotic receptor partners.

The serine/threonine phosphatase PPM1B (PP2Cβ) selectively modulates PPARγ activity

2013 ◽  
Vol 451 (1) ◽  
pp. 45-53 ◽  
Author(s):  
Ismayil Tasdelen ◽  
Olivier van Beekum ◽  
Olena Gorbenko ◽  
Veerle Fleskens ◽  
Niels J. F. van den Broek ◽  
...  
Keyword(s):  
Protein Phosphatase ◽  
Transcriptional Activity ◽  
Target Genes ◽  
Cellular Proteins ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Serine Residue ◽  
Intact Cells ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Interacting Protein

Reversible phosphorylation is a widespread molecular mechanism to regulate the function of cellular proteins, including transcription factors. Phosphorylation of the nuclear receptor PPARγ (peroxisome-proliferator-activated receptor γ) at two conserved serine residue (Ser112 and Ser273) results in an altered transcriptional activity of this transcription factor. So far, only a very limited number of cellular enzymatic activities has been described which can dephosphorylate nuclear receptors. In the present study we used immunoprecipitation assays coupled to tandem MS analysis to identify novel PPARγ-regulating proteins. We identified the serine/threonine phosphatase PPM1B [PP (protein phosphatase), Mg2+/Mn2+ dependent, 1B; also known as PP2Cβ] as a novel PPARγ-interacting protein. Endogenous PPM1B protein is localized in the nucleus of mature 3T3-L1 adipocytes where it can bind to PPARγ. Furthermore we show that PPM1B can directly dephosphorylate PPARγ, both in intact cells and in vitro. In addition PPM1B increases PPARγ-mediated transcription via dephosphorylation of Ser112. Finally, we show that knockdown of PPM1B in 3T3-L1 adipocytes blunts the expression of some PPARγ target genes while leaving others unaltered. These findings qualify the phosphatase PPM1B as a novel selective modulator of PPARγ activity.

scholarly journals Η διερεύνηση νέων microRNA που παίζουν ρόλο στην δημιουργία καρκίνου ήπατος μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση

2015 ◽  
Author(s):  
Αλεξάνδρα Δρακάκη
Keyword(s):  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Receptor Alpha ◽  
E Cadherin

Η διερεύνηση νέων MicroRNA που παίζουν ρόλο στην δημιουργία καρκίνου ήπατος μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση. Περίληψη-ιστορικό: Το ηπατοκυταρρικό καρκίνωμα ή ηπάτωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής κακοήθης όγκος του οργάνου αυτού (90-95%) και η συχνότερη αναλογικά θανατηφόρος κακοήθης νεοπλασία. Συγκεκριμένα ο καρκίνος του ήπατος είναι η δεύτερη αιτία θανάτου λόγω καρκίνου για τους άντρες και η έκτη αιτία για τις γυναίκες. Αυτές οι στατιστικές αναλύσεις αντικατοπτρίζουν την επιθετικότητα αυτού του όγκου καθώς και την εως τώρα έλλειψη αποτελεσματικών θεραπειών στο συγκεκριμένο πεδίο. Έχουν διεξαχθεί εκατοντάδες κλινικές δοκιμές είτε με συνδυασμό χημικοθεραπευτικών σχημάτων είτε με μικρομοριακούς αναστολείς και πρόσφατα αναστολείς του ανοσοποιητικού συστήματος. Παρ’όλα αυτά το μόνο φάρμακο εγκεκριμένο από τον ΕΟΦ για ανεγχείρητους ή μεταστατικούς όγκους είναι το sorafenib που είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης.Ο σκοπός μας ήταν να βρούμε γονίδια που παίζουν ρόλο στην δημιουργία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και έτσι κατευθύναμε τον στόχο μας στο να μελετήσουμε και να καταλάβουμε κάποια νέα μικρά γονίδια που δεν μεταφράζονται σε πρωτεΐνες και λέγονται microRNAs.Τα microRNAs έχουν εμπλακεί στην παθογένεια διαφορετικών καρκίνων συμπεριλαμβανομένου αυτού του ήπατος. Συγκεκριμένες microRNA υπογραφές έχουν βρεθεί να είναι απορρυθμισμένες στους ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και να συσχετίζονται με την επιβίωση.ΜΕΘΟΔΟΙΣε αυτήν την μελέτη εξετάσαμε το ανθρώπινο microRNA γονιδίωμα. Επίπεδα έκφρασης των microRNA και γονιδίων μετρήθηκαν με ποσοτική πραγματικού χρόνου PCR σε ιστούς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και φυσιολογικούς ιστούς. Ο αλγόριθμος TargetScan χρησιμοποιήθηκε για να βρεθούν οι άμεσοι στόχοι καθοδικά του microRNA-9. Αποτελέσματα: Μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση του ανθρώπινου microRNA γονιδιώματος βρήκαμε 28 microRNAs που είναι ρυθμιστές και προαγωγείς της επιθετικότητας των ηπατικών κυτταρικών σειρών. MiR-9, miR-21 και miR-224 ήταν οι 3 πρώτοι επαγωγείς της επιθετικότητας και η έκφραση τους ήταν πιο αυξημένη στους ιστούς με καρκίνο από ότι τους φυσιολογικούς. Ο συνδυασμός των κλινικών και μοριακών δεδομένων έδειξε ότι το mir-9 ήταν το πρώτο με κλινική και λειτουργική σπουδαιότητα. Τα επίπεδα του συσχετίζονταν με την σταδιοποίηση των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η υπερέκφραση του miR-9 in vitro , επάγει στις SNU-449 και HepG2 κυτταρικές σειρές την κυτταρική ανάπτυξη, επιθετικότητα και ικανότητα τους να σχηματίζουν αποικίες σε μαλακό άγαρ. Μέσα από βιοπληροφορική και ανάλυση λουσιφεράσης βρήκαμε ότι η e-cadherin και το peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARA) είναι οι άμεσοι στόχοι καθοδικά του microRNA-9. Αναστολή του PPARA καταστέλλει τα επίπεδα του mRNA της e-cadherin γεγονός που υποδηλώνει ότι το miR-9 ρυθμίζει την έκφραση της e-cadherin άμεσα μέσω σύνδεσης στο 3’UTR του γονιδίου και έμμεσα μέσω PPARA. Επιπρόσθετα η αναστολή της υπερέκφρασης του miR-9 μειώνει την ογκογονικότητα καθώς και την επιθετικότητα του όγκου. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA του PPARA και της e-cadherin ήταν μειωμένα στους ιστούς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε σχέση με τους φυσιολογικούς και αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα του miR-9. Συμπέρασμα: Εν κατακλείδι, αυτή η μελέτη περιγράφει για πρώτη φορά τον σημαντικό ρόλο του μονοπατιού σηματοδότησης miR-9/PPARA/e-cadherin στην δημιουργία καρκίνου του ήπατος. Με βάση αυτήν την εργασία ο επιστημονικός στόχος μας είναι να χρησιμοποιήσουμε μη αναστρέψιμους αναστολείς του miR-9 σε κλινικές δοκιμές πρώτης φάσεως με ελπίδα να χρησιμοποιηθούν ως πιθανή θεραπεία του ηπατοκυταρρικού καρκίνου.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document